社区获得性肺炎病原谱构成与初始经验性抗菌药物应用的争议

社区获得性肺炎病原谱构成与初始经验性抗菌药物应用的争议   
  社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是威胁人类健康常见且重要的感染性疾病之一。20世纪末WHO和美国的统计资料均显示,CAP位居死亡病因第六位,居感染性疾病病因之首。美国用于治疗CAP的直接医疗费用每年高达84亿美元。而我国每年至少有肺炎患者250万例,死亡12.5万例。CAP作为一种高发病率、高病死率的疾病一直受到临床医师的高度重视。许多国家或地区都制定了相应的指南以规范CAP临床处理,并指导合理用药。但由于各国CAP病原谱、耐药性及用药习惯和经济情况的不同,在初始抗菌药物选择方面存在不少争议。

   

    CAP最主要的病原体——肺炎链球菌的耐药性是否被高估?

     1966-1995年间122篇英文文献的荟萃分析表明,CAP病原体中肺炎链球菌占65%。2006年日本呼吸学会(JRS)CAP指南指出,在住院治疗的CAP患者感染的病原体中,肺炎链球菌占24.6%~38.7%。而在欧洲住院CAP患者感染的病原体中肺炎链球菌占28.0%。近30年间,北美门诊CAP患者感染的病原体中肺炎链球菌占9%~22%,在住院CAP患者感染的病原体中占20%~60%,入住重症监护病房(ICU)CAP患者感染的病原体中占1/3左右。从这些数据可以看出,肺炎链球菌仍然是CAP最主要的病原体。

     研究者对常规检测阴性的CAP患者采用经皮细针穿刺吸引法进行病原学检查后发现,65%可获得病原菌,其中32.8%为肺炎链球菌,表明在常规检测阴性的CAP患者感染的病原体中仍以肺炎链球菌最常见。由于国内微生物实验室建设大多比较滞后,临床医师不重视标本采集和运送不及时等原因,肺炎链球菌培养阳性率很低,但决不说明肺炎链球菌在CAP中的地位不重要。因此,国内外指南均发表了有关CAP经验性抗菌治疗的推荐意见,这些治疗意见都是基于肺炎链球菌是CAP最常见病原体的理论提出的。

     但是在1989年和1996年, Marrie及Load分别报告,肺炎链球菌在加拿大和德国CAP的病原体中分别仅占8.0%和12.7%。Wester等的研究表明,按传统肺炎链球菌的生化鉴定技术不足以区分口咽部的其他链球菌。采用DNA探针技术鉴定常规检测的肺炎链球菌,结果有70%不是肺炎链球菌。这一结果很可能由于鉴定技术不可*,因而高估了CAP中肺炎链球菌的比例及其耐药性。遗憾的是,在Wester之后,还没有进一步的研究资料来证实或否定这一结论。

     自1992年以来,青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)受到广泛关注。JRS指南指出,1997年时青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP,包括青霉素中介株)在CAP病原体中占30.9%,而到1998年时这一比例上升至40.6%。既往的临床试验表明,青霉素敏感的肺炎链球菌(PSSP)和PNSP导致的CAP在病死率上无显著差异。

     2001年,美国胸科学会(ATS)指南称,PNSP仅在高水平耐药时[最小抑菌浓度(MIC)≥4 mg/L]才可能对患者预后产生不利影响。但新近的荟萃分析显示,在10项研究3430例肺炎链球菌菌血症的患者中,PSSP菌血症的病死率为15.7%,而PNSP的病死率为19.4%,两者相比具有显著差异。与PSSP相比,PNSP、青霉素中介肺炎链球菌(PISP)和PRSP的死亡相关危险度分别为1.31(95%CI:1.09~1.59)、1.34(95%CI:1.13~1.60)和1.29(95%CI:1.01~1.66)。6项校正了年龄、基础疾病、病情程度的分析表明,PNSP和PSSP相比,其死亡相对危险度为1.29(95%CI:1.04~1.59)。以上研究结果表明,临床上PNSP感染不容忽视,其相应治疗应参考药敏结果。

   

    非典型病原体在CAP病原谱中的地位及临床意义

     有文献表明,在CAP病原谱构成比中,非典型病原体占12%。但近年的研究却发现,在门诊治疗的CAP中肺炎支原体血清学检测阳性率达13%~37%,肺炎衣原体为17%,军团菌为0.3%~13.0%;在住院CAP患者中非典型病原体较门诊更常见,有报告称高达40%~60%。

     过去认为,非典型病原体主要见于青壮年CAP患者,但近来发现,非典型病原体在老年人中亦呈渐进性增加趋势。由于非典型病原体的不断检出,北美专家强调,CAP的初始经验性治疗应覆盖非典型病原体。加拿大胸科学会和感染病学会、ATS和美国感染病学会(IDSA)的CAP指南均推荐:初始经验性治疗应覆盖非典型病原体。但由于非典型病原体培养分离困难,而且其是否可成为肺炎病原还有待商榷,CAP初始治疗覆盖非典型病原体的观点也并未得到世界公认,因此欧洲(包括英国)指南指出,初始治疗仅在疗效不佳时才考虑覆盖非典型病原体。

     ATS提出初始CAP治疗必须覆盖非典型病原体,原因之一是因为有随机临床试验表明,联合大环内酯类和单用氟喹诺酮类药物30天的患者住院病死率低。西班牙的一项研究对638例分离到肺炎链球菌的CAP患者应用不同的初始抗菌治疗。结果显示,死亡相关因素和用药类型无关。Mills等对6749例非重症CAP患者的病例资料进行统计分析,结果表明,治疗失败的相对危险因素与是否覆盖非典型病原体无关(RR=0.97,95%CI:0.87~10.7)。进一步亚组分析表明,仅在军团菌感染组,治疗覆盖非典型病原体后才显示出死亡危险度降低(RR=0.40,95%CI:0.19~0.85)。然而,2007年IDSA/ATS发布的CAP新指南并未采纳Mills的研究结果。以上结果表明,CAP初始抗菌治疗是否都需要覆盖非典型病原体尚需进一步研究。

   

    大环内酯类抗生素和喹诺酮类抗菌药是否可作为CAP一线用药?

     鉴于肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药性增加以及担心与喹诺酮类药物发生交*耐药,因此目前就单用大环内酯类和把呼吸喹诺酮类作为一线用药尚存争议。

     许多研究的检测结果表明,肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率已超过对青霉素的耐药率。1997年,Alexander监测肺炎链球菌对红霉素的耐药率为:法国45.9%、西班牙32.6%、意大利29.8%、美国16.9%、墨西哥15.9%、南非7.6%、中国香港地区77.8%。1996年至1997年监测亚洲各国肺炎链球菌对红霉素耐药率为:韩国80.8%、日本75.6%、新加坡28%、中国大陆35.25%、马亚西亚3.0%。

     大环内酯类耐药通常有两类,即靶位改变(MLSB型,高水平耐药)和泵出耐药(M型,中介耐药)。北美肺炎链球菌对大环内酯类耐药多为M型,而欧洲以及亚洲部分国家(包括中国大陆)多呈MLSB型,即高水平耐药。

     2001年ATS推荐,单用阿奇霉素治疗无基础疾病和具有耐药危险因素的CAP,因为美国患者对大环内酯类药物属于低水平耐药,而且当时无大环内酯类药物治疗CAP失败的报道。然而,由于亚洲和欧洲对大环内酯的耐药主要是MLSB型的高水平耐药,导致了大环内酯类药物的作用靶位消失,因此在亚洲和欧洲单用大环内酯类药物治疗CAP应受到质疑。

     总之,无论大环内酯类药物在肺内的浓度有多高,如果作用靶位已消失,就没有应用大环内酯类药物治疗肺类链球菌的理由。大环内酯类药物的疗效主要针对CAP的非典型病原体,而CAP治疗是否需要覆盖非典型病原体还存有争议。

     目前已经有许多单用大环内酯类药物治疗CAP失败的报告,充分证明了在肺炎链球菌对其高水平耐药的情况下,单用大环内酯类药物是危险的。IDSA/ATS新指南仍推荐:在无基础疾病和最近3个月内未使用过抗生素的门诊治疗患者中,应选用阿奇霉素或多西环素。但新指南也同时指出,当阿奇霉素MIC≥16 mg/L(敏感性折点为2 mg/L)、肺炎链球菌流行率>25%时不适合选择阿奇霉素。该推荐意见平息了有关大环内酯类药物临床应用中存在的争议。

     呼吸喹诺酮类药物对肺炎链球菌高度敏感,特别是对PRSP依然有效,同时对非典型病原体亦有良好的活性,从药效学和药代动力学的观点来看,呼吸喹诺酮类药物是CAP的优选药物。但是喹诺酮类药物易产生交*耐药,因此1991年美国疾病预防与控制中心(CDC)主张,仅在对β-内酰胺类和大环内酯类过敏或无效及对青霉素高水平耐药时才选择呼吸喹诺酮类药物。迄今为止仍有人持此观点。

     但是,近年来随着对呼吸喹诺酮药代动力学/药效学(PK/PD)及防突变浓度(mutant prevention concentration, MPC)等研究的不断深入,研究者注意到,呼吸喹诺酮类药物对于肺炎链球菌具有优良的PK/PD参数,而且突变选择窗(MPC/MIC)甚小。研究发现,呼吸喹诺酮类药物耐药是渐进性的,第1步仅涉及1个靶基因突变,而且是低水平耐药,到第2步时造成另一靶基因突变后才会导致高水平耐药。8-甲氧基喹诺酮(如莫西沙星)即使发生交*耐药,也会由于耐药歧向作用,使MIC并不会都同步上升,这在一定程度上减少了人们对喹诺酮类药物交*耐药的担忧。因此,临床上已逐渐放宽呼吸喹诺酮类药物的使用指征。IDSA/ATS主张,凡有合并症、老年人和最近3个月应用过抗生素的CAP患者应使用呼吸喹诺酮类药物作为一线用药。也有学者主张,对伴菌血症且有PRSP危险因素的患者应联合使用莫西沙星和头孢曲松静脉给药。

     综上所述,CAP的病原谱及耐药情况随病情严重程度和其他相关因素的不同而存在差异,因此应针对肺炎的特性区别对待,即“分层治疗”。大环内酯类和喹诺酮类在不同分层或不同亚组的肺炎治疗中均有优选指征,不能笼统地宣称哪类药物适合作为“一线选择”,而哪些药物不适合。另一方面,也不宜过分强调一线与二线选择的区别,以免过多使用某类药物,进而增加抗菌药物的选择性压力和耐药性,因此在合理用药的前提下应倡导使用“多样化”治疗策略。