医学院士“造假门”的背后是两家药企利益之争

医学院士“造假门”的背后是两家药企利益之争

来源：《新世纪周刊》 作者:吴伟

日期：2009-02-19

    时隔两年零三个月，中国工程院院士、浙江大学药学院院长、今年75岁的中药专家李连达在面对公众与媒体时的心态却截然相反。
    2006年10月底，李连达通过媒体发布的一份“严正声明”中说，吉林某药厂生产的某“精制冠心软胶囊”未经本人同意擅自盗用他的名义打广告，并在该药“宣传中夸大疗效、误导患者，将产生严重不良后果”。
    曾有过4次，李连达不得不向“不法”商人和药厂追讨自己的名字。
    己丑年春节刚过，李院士又不得不站出来收拾自己的名字，但这一次关于其中的真假却遭到了公众的广泛质疑。
    以他为首的浙江大学药学院某研究小组发表的数篇造假论文中挂上了“李连达”的署名，他说自己完全不知情，并宣称公开举报者祝国光是代表天津天士力进行打击报复，因为李还未公开的一份研究显示天士力的复方丹参滴丸“有效成分低，疗效差，同时存在严重副作用”。此举随即引发天士力强烈反弹，指认李连达为其主要竞争对手广州白云山制药的首席研究员。
    关于名节的口水仗在喧嚣之后正逐渐归于沉寂，然而服用中成药复方丹参制剂治疗心血管疾病的上千万人的用药安全的真与假却依然悬而未决，同样留有悬念的还有中医药本身。
    遗留的选择题更难
    院士身陷“论文造假门”
    2008年10月16日，浙江大学药学院收到一封来自中国药科大学药理学教授、博士生导师戴德哉的信，信中直指其以前指导的博士生、时任浙江大学药学院副教授的贺海波已发表的一篇论文剽窃其实验室资料。
    5天前，戴德哉接到《国际心脏病学杂志》（IJC）的质疑函件，指其投至该刊的一篇论文与另一本期刊上已发表的论文十分相似。两篇的论文使用了完全一致的数据和图表，但所用药物、动物病理模型却不同，连部分段落文字都重合了。该文的第一作者恰好是戴以前的学生贺海波，而贺在浙大的合作导师李连达的名字也赫然出现于署名作者之中。
    戴德哉在寄给浙大药学院常务副院长曾苏教授的邮件中附上了IJC的函件，以及两篇论文的PDF格式全文。
    浙大随之进行调查。10月26日，在一份长达十几页的书面检讨中，贺海波承认有8篇论文系造假。其中两篇全部剽窃其博士导师的研究数据；两篇部分是自己的实验数据，部分剽窃；一篇为一稿两投，实验数据全部是自己完成；有两篇实验数据全部由自己完成。8篇论文均有李连达的署名，其中有7篇发表于2008年6月后，这正是贺海波聘任浙大副教授留校的关键期。
    被揭露出的更多证据显示，自2006年，由李连达领导的这个实验室共有16篇论文涉嫌造假、抄袭、一稿多投，全部文章均有“李连达”的署名。实验室自2004年成立以来总共才发了20多篇论文。
    贺声明造假纯属个人行为，其合作导师、通常一年难得从北京来一次浙江指导工作的李连达院士完全不知情。在贺作出书面检讨的当天，李也向学校作出书面说明:对于所有的造假论文我一无所知，对于被盗用署名亦不知情，直至被揭发后才知道。浙江大学校长杨卫在面对媒体时说，“没有找到李先生涉及此事的证据”、“找不到李先生作假的动机”。
    11月13日，贺海波被浙大撤销副教授职务和任职资格，目前杳无音讯。但树大招风的李院士却在随后的时间里逐渐被推上了舆论的风口浪尖。
    “造假论文”事件被公开最早见于2008年10月23日，以学术打假著称的“新语丝”网站首次曝出“院士李连达学术论文涉嫌造假”的消息，当时的影响力仅限于圈内。
    然而，事情在一位不速的高调举报者加入后越闹越烈。11月18日、12月6日，现居芬兰的全欧中医药协会联合会副理事长祝国光向浙大发出两封公开信，指李院士3篇论文造假、4篇论文一稿多投。
    其中，德国《NSA药理学》杂志2008年5月刊登文章《丹酚酸B和贝尔普力对小鼠慢性心肌梗塞心脏保护作用的比较》，第一作者为贺海波，其他作者包括李连达；波兰《药理学通报》杂志2008年第60卷刊登题为《丹酚酸B和贝尔普力对小鼠大面积心肌梗塞心脏保护作用的比较》，作者贺海波、李连达等6人。
    一个针对慢性心肌梗塞，另一个是急性心肌梗塞。祝国光祭出了一道选择题:“两个不同的实验是不可能获得相同数据的。要么是只做了一个实验，要么就两个都是假的。反正至少其中一个是假的。”
    此事就此逐步演变成了公共事件，媒体也开始关注起这又一出“论文造假案”。
    两个“顾问”的恩怨牵涉两大药企
    忍了大半个春节，李连达还是没憋下这口气。
    2009年2月4日，李对调查“论文造假事件”的媒体称，祝国光提到的“集体造假”情况不实，而且他的举报动机有问题。
    祝国光是国内著名药企天津天士力公司的高级技术顾问。祝所在的全欧中医药协会联合会，由天士力为方便在欧洲销售产品而成立，祝与天士力总裁闫希军同任副理事长。2003年，祝国光和闫希军合著出版过用于宣传其产品的书，名叫《复方丹参滴丸百问百答》。
    天士力目前资产总额85亿元，复方丹参滴丸已连续六年实现销售收入过10亿元，该药为国家药监局认定的“中药保护品种”。
    他进一步说，自己尚未发表的一个研究成果表明，天士力主打产品复方丹参滴丸与同类中成药相比“有效成分低，疗效差，同时存在严重副作用”，另外，“药费也贵4～6倍”。
    “复方丹参滴丸不良反应的发生率高达3.11%，一年大概有100万人用药，那么一年就要有3万多人有不良反应，也就是毒副作用。实际上比这还高，因为还会有漏诊漏报的，从症状上来看，这些毒副作用比较严重，主要是胃不舒服，胃肠道的症状明显，另外还有休克、昏迷、尿血以及皮下出血的。一个长期用的药，一吃吃两三年，至少你要做一个长期毒性试验，这样我就知道长期吃了以后对于五脏六腑会引起什么毒性，但天士力没做。”
    有意思的是，这段话里乌龙连环。  

    李连达在西苑医院的研究小组也没有做长期毒性试验，他在这个2008年由国家中医药管理局批准立项的“各种复方丹参制剂的有效成分及药理作用的比较研究”课题中采用了文献研究法，使用现有文献数据替代了毒理学试验数据，得出了天士力产品复方丹参滴丸3.11%的不良反应发生率。李连达解释，毒理学试验“要上百万”，研究小组没那么多经费。
    而3.11%的数据又来自天士力与祝国光的自摆乌龙。祝国光主编的《丹参临床研究》第十五章255页“复方丹参滴丸的毒副作用”写道:“根据所有能收集到的文献，对其（复方丹参滴丸）副作用做一总结。有明确记载报道副作用66篇，总病例数5169例。有副作用产生的病例共161例，占3.11%。”
    李连达此言一出，自2月4日起，天士力股票价格连续两日逆市下挫，咨询复方丹参滴丸的客服热线几乎被打爆。
    天士力于次日下午紧急停牌并发表声明。在其官网首页的《严正声明》中说:祝国光举报系自主行为，与天士力无关；李连达以学术研究为名，编造事实，吹捧一个产品，打压另一个产品，纯属商业行为、利益驱动。
    天士力总经理李文的解释使得事件的“利益链”日趋“完善”。他指认李连达代表了“复方丹参滴丸”主要竞争对手，广州白云山制药生产的“复方丹参片”的利益，李连达是白云山和记黄埔中药有限公司的首席科学家，李文说:“他出这个研究的目的是来打压我们。”
    目前中国同类药市场销售情况，天士力复方丹参滴丸行业第一，白云山的复方丹参片排名第二。
    被意外牵扯进来的白云山制药于2月6日迅速发布消息撇清关系，虽承认李连达在其旗下的中医研究院任职顾问，但“李连达和天士力之间的纷争与其无关”。
    李连达当晚也做出辩解:“最初这个研究不是要挑他们的毛病，是考虑到药品比较混乱，比如复方丹参制剂，一个方子有片剂、丸剂、胶囊剂，生产厂家有800家，质量有好有坏，但是讲不清楚。因此我们就要进行再评价，就是虽然批准生产了，还要再研究比较一下。我在800家里面挑了大家公认最好的两种作对比。”
    研究小组选取了天士力的复方丹参滴丸与上海第二制药厂生产的复方丹参片。李连达特别强调了取样公正，药是在北京的大药店里随意抽取，为的是防止厂家专门做一批来受验。
    至于天士力是如何知晓这份“尚未正式发布”的研究成果，李连达并没有说明。之后，“厂里面就有人来找我，说你这个结果一公布，可能会影响我们的销售量，影响我们的经济收入，所以你能不能把你的这个科研成果不要对外发表。或者你发表的话就发表对我们有利的，证明我们这个比别人的都好，我当然不同意，我们搞科研一是一，二是二。他弦外之音是这样的:你要是同意我这样做的话，我就给你培养费，那是几百万甚至上千万，当时我拒绝了，拒绝以后对方还不死心，就几次三番打电话给我的秘书。”
    但这一次，李院士出的“选择题”由于卷入了太多的利益背景而显得真假难辨。
    公众用药安全由美国承担？
    生病吃药，吃什么药，必选题。错选率是否3.11%？
    李连达指控天士力的3.11%来自祝国光的《丹参临床研究》，他甚至认为不止这个数:“考虑到有的医院不重视药品不良反应的监测与上报，存在漏诊、漏报，甚至瞒报现象。实际发生率可能更高。”
    天士力否定了祝国光的数据，认为李连达偷换了产生不良反应者的分母。该公司出具了其所在地天津市药监局、天津市药品不良反应监测中心联合发布的书面报告。
    报告称，2004～2009年，该中心在2008年只监测到3例复方丹参滴丸药品不良反应病例，多为一般性肠道性反应，停药后症状减轻或消失，且未收到药品严重不良反应病例报告。去年，复方丹参滴丸在天津市销售了242.28万盒，服用人次43.26万次。照此数据推算不良反应率仅为1/144200，是李连达引用数据的五千分之一。
    部分临床专家猜测，复方丹参滴丸的不良反应可能来自其中药配方成分“冰片”，它会伤害肠胃，用量通常受到严格控制。
    而作为第三方仲裁的国家药监局认为此事属于“民事纠纷，不便评论”。
    2月11日，在例行的新闻发布会上，国家药监局注册司司长张伟说，复方丹参滴丸毒性实验在不同阶段、不同时期都在做，不良反应重大信息不能隐瞒。但国家药监局表示，不会对复方丹参滴丸进行特别的单独检测。张伟又说:“我们的专家、学者回答一些问题，出于什么背景不是很清楚，我想客观公正地对这个药进行评价和判断。”
    官方也在等一份更加专业的试验报告。
    天士力的复方丹参滴丸是第一种向美国食品药物管理局（FDA）提交新药（IND）申请并获准进行临床试验的中成药，此举旨在通过世界上最严格的药物审核而使其最终获得全球商业化临床应用。
    这被视为中医试图走出国门，获得西医承认的重大一步。一直以来，中医药因为带有民族特色的经验主义与神秘主义，难以证明其治疗的有效成分和药理而受到了现代医学秩序的排斥。
    获得IND号的时间是香港回归之年，天士力当时进行了大肆宣传，以至于部分人误认为刚获得申请号的复方丹参滴丸“已通过FDA认证”。这次炒作后来被传为了业界的笑柄。
    由于临床方案与质量控制的分歧，IND的I期试验直等到2006年后才得以恢复。而通过I期临床试验相对容易，只是在二三十例“正常成年志愿受试者”身上观察其耐受性和代谢过程，评价其药理学及安全性评价。一种物质只要是低毒的，就可以通过I期。
    而II期是随机双盲对照临床试验，观察病例一般不少于100对，以“初步”证明其有效性和安全性。预计复方丹参滴丸做FDAⅡ期临床试验需要2年左右的时间，预计花费2000万人民币以上。通过II期后，Ⅲ期临床试验的花费将可能需要1.6～2.1亿元。
    FDA将于今年5、6月公布II期试验结果。
    复方丹参滴丸到底有毒无毒，毒有多大？似乎得依靠美国人来帮中国公众做选择题了。

院士造假案：没有学术过招，只见企业厮咬

看到论坛里对这个复方丹参滴丸讨论这么多，俺也不得不来多说两句！！

据说天士力的复方丹参滴丸早在九十年代就被FDA批准进行新药的临床试验。众所周知，一期临床也就二、三十例子，一期临床不过是在健康人身上验证一下药品的耐受性以及药物的体内代谢过程，通过一期临床试验根本不能说明该药的临床疗效！！！！

新药最关键的是二期临床试验（也就是将该药用在目标疾病的患者身上，试验设计一般为随机对照试验），需要二、三百例，只有通过了二期临床才能说明复方丹参滴丸的临床有效性！！！

天士力集团90年代就已经拿到FDA新药临床试验的批文，何以到了2009年的现在，二期临床试验都还没做完呢？！！！其中，关键的问题还是天士力集团对自己产品的临床疗效没啥信心（这也是国内中药生产厂家的普遍问题）。要知道这个复方丹参滴丸写的适应症是治疗心绞痛、心梗一类的，按FDA的要求，天士力集团你必须证明你产品的临床疗效，你就必须做RCT二期临床试验。具体方法，你就得选两组心绞痛、心梗病人，一组用阳性药物硝酸甘油作为对照，一组用复方丹参滴丸——要知道美国佬的命是很值钱的，招募这种病人来参加临床试验，一旦服用复方丹参滴丸无效，心绞痛、心梗组的病人哪怕是只死了一个，恐怕对这个参加临床试验的患者的赔偿款就够把天士力给搞崩溃掉。这也就是为啥天士力在美国整了一期临床，迟迟不敢继续做二期临床的原因！！！

鄙人给天士力集团的建议是，如果你对你产品的临床疗效有信心，OK，拿回国来做二期临床，美国做个二期临床死一个病人你都是赔不起的啊！！！拿回国来做二期乃至三期临床试验会省很多钱，你没看到那么多国外的大药企都要到中国、印度来做临床试验吗？！！中国的临床试验招募病人便宜啊！！！死了赔得也少啊！！！

另外，如果你怕二期临床做死人，你就改改药的临床用途呗，做它个5、6年的大样本试验，比照你生产的复方丹参滴丸和阿司匹林在预防心脑血管疾病方面的疗效！！！这就没啥死人的风险了撒！！

我写这个东东也不是责备天士力集团，天士力集团的复方丹参滴丸遇到的困境是整个中成药生产厂家所面临的共同问题，只有期待SFDA给予政策上的、经济上的支持，让这些有苗头的中成药认认真真完成现代药品的临床试验程序，真正从老祖宗的宝库中筛选出安全、有效的中成药！！！这种结果才是药人们所愿意看到的结果！！

我个人还是支持国类企业老老实实做这种大研发。

天下熙熙皆为利来，天下攘攘皆为利往。没想到这句话在学术圈里一样演绎得淋漓尽致。看了楼上几个帖子，让我的心更冷了。。。

不管企业如何争吵，但我们必须重视有关的学术问题：1、国内许多人为论文而论文，有条件的都会扯一个知名人士如编委等做第二作者以便发表。2、为课题而课题，接到课题后总归会出成果的，其实真正的科学研究不一定会有满意的结果的，也许有些问题几代人也搞不清，但急功近利的中国学术界总有变通之法，正如李院士所做的那样不去做实验用文献整理分析一下就算了。
但愿大家都能踏踏实实的工作，千万切记我们的工作是为了解决问题的而不是为了所谓的学术成果的。

复方丹参滴丸的内幕还有很多。。。。。

原帖由 mofei_724 于 2009-3-27  00:02 发表
复方丹参滴丸的内幕还有很多。。。。。

说来听听可好？！...