消化系统疾病治疗相关

1.胃肠运动障碍与促动力药的临床应用  http://wyszx.el800.com/data/10870/detail.php?thisid=900
2.消化性溃疡的药物治疗  http://wyszx.el800.com/data/10870/detail.php?thisid=861

【文献】胃肠运动障碍与促动力药的临床应用
  
     廖振尔 叶俊鹏  《中华医药杂志》 2004 年 9 月 第 4 卷 第 9 期

   消化道的动力功能是消化系统最重要的生理功能之一 ［1］  。胃肠运动是极为复杂同时又能高度协调的神经肌肉活动，主要受神经和内分泌激素的调控。中枢神经系统（CNS）、自主神经系统（ANS）、肠神经系统（ENS）均参与支配胃肠运动 ［2］  。ENS产生的神经递质和胃肠激素一起调节胃肠道动力，有人将ENS比拟为“胃肠道的大脑”。与ENS有关的神经递质和胃肠激素很多，各种不同的递质和相应的受体结合执行不同的生理功能。如兴奋性的神经递质乙酰胆碱与平滑肌上毒蕈碱样受体（M受体）结合，促使平滑肌收缩;5-羟色胺（5-HT）受体能激动胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT受体，促进乙酰胆碱释放，产生胃肠道动力的作用;多巴胺通过兴奋多巴胺受体来抑制平滑肌收缩。当上述神经递质和激素水平以及胃肠道平滑肌本身病变时可造成胃肠运动功能紊乱，表现出胃肠动力障碍的综合症状。促动力药就是通过作用于这些受体，增强胃肠平滑肌收缩力，协调胃肠运动规律，促进胃肠排空和转运，达到治疗的效果。目前常见的促动力药主要有多巴胺受体拮抗剂、5-HT受体激动药及胃动素受体激动剂。

　　1 临床常用的促胃肠动力药

　　1.1 多巴胺受体拮抗剂 甲氧氯普胺（胃复安）和多潘立酮（吗丁啉）主要作用于多巴胺D 2 受体以阻断多巴胺对消化道平滑肌的抑制作用。由于D 2 受体的兴奋与乙酰胆碱递质释放呈负反馈调节，因此这类药物通过拮抗胃肠道D 2 受体兴奋引起的抑制作用以增强乙酰胆碱的兴奋平滑肌作用，可显著增强胃、食管蠕动，促进胃排空，并且也通过作用于体内化学感受器触发区而具有较明显的抗呕吐作用。另外，甲氧氯普胺还能兴奋5-HT 4 受体，增强胃排空效应，但由于易透过血脑屏障进入中枢神经作用于中枢的D 2 受体，剂量大时可引起锥体外系的不良反应，尤其是儿童患者发生率较高，使其临床应用受到一定的限制。多潘立酮为选择性的胃肠道D 2 受体拮抗药，其优点为不透过血脑屏障，不产生神经和精神方面的不良反应，可显著增强胃蠕动，增加胃窦收缩次数，协调胃与十二指肠运动，显著改善胃排空延迟患者的胃排空率 ［3］  。因此已被广泛用于治疗功能性消化不良及胃食管反流病，可显著改善患者上腹胀、早饱、腹痛、嗳气、烧心、食不振等症状，是安全、有效的药物。副反应主要有口干、头晕、溢乳、月经不规则等。

　　1.2 5-HT 4 受体激动剂 5-HT 4 受体激动药分为苯甲酰胺类、苯丙咪唑类和吲哚烷基胺类3种，临床常用的西沙必利（普瑞博思）和莫沙必利（贝络纳）是新型苯甲酰胺类药物，这类药物主要是通过兴奋肠肌间神经丝节前和节后神经元的5-HT 4 受体，促进释放乙酰胆碱和增强胆碱能的作用，加强胃肠道平滑肌的蠕动和收缩。在大剂量时，可拮抗5-HT 3 受体，起到中枢性止呕作用，一般剂量时，是通过促进胃肠动力作用而止吐。这类药物可提高食管下端平滑肌张力和促进食管蠕动，改善胃窦部和十二指肠的协调运动，促进胃排空，还可促进小肠运动及增强功能，增加近端结肠的排空作用，被视为对全消化道平滑肌有促动力作用的全胃肠动力药 ［4］  。主要用于反流性食管炎、功能性消化不良、胃轻瘫、术后胃肠麻痹、功能性便秘及假性肠梗阻患者。由于西沙必利还有轻度拮抗5-HT 3 和抗D 2 受体作用，可引起心脏不良反应，发生Q-T时间延长，故有严重心脏病患者、心电图显示Q-T时间延长、低血钾及低血镁者禁用此药。肝肾功能受损、哺乳期妇女及儿童不推荐使用。因可增加地西洋、乙醇、醋硝香豆素、西米替丁及雷尼替丁的吸收，抗胆碱药也可拮抗本品的促胃肠蠕动作用，使用时均应注意这些药物间作用，如出现腹泻时也应减量，进行抗凝治疗时应注意监测凝血时间 ［5］  。莫沙必利为选择性胃肠道5-HT 4 受体激动药，没有D 2 受体的拮抗作用，不会引起Q-T时间延长，不良反应减少，主要有倦怠、头晕、稀便、轻微腹痛等，疗效与西沙必利相当，临床作用较广泛普卡必利（Prucalopride，Pru）为苯丙咪唑类药物，具有较高选择性及特异性5-HT 4 受体作用，增加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕动反射，增强结肠收缩，并加速胃排空，有很好的促进消化道运动作用，能够有效地缓解便秘病人的症状，主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道蠕动迟缓无力和假性梗阻 ［6］  。

　　2 新型胃肠动力药

　　2.1 盐酸伊托必利（瑞复啉） 盐酸伊托必利是一种苯甲酰胺衍生物，具有多巴胺D 2 受体拮抗剂及乙酰胆碱酯酶抑制的双重作用 ［4］  ，其抗D 2 作用比多潘立酮弱，而抗乙酰胆碱酯酶活性作用则是多潘立酮的10倍。它有效地改善功能性消化不良患者胃排空，具有中等强度镇吐作用，又能促进小肠转运，使患者运动功能紊乱得到纠正。据文献报道，口服吸收后主要分布在肝脏、肾脏及消化系统，很少在中枢神经系统分布，其在肝脏代谢不依赖细胞色素P450。和其它药物联合使用时，一般不会发生相互作用，适用于功能性消化不良引起的各种症状。据国内一项多中心研究表明，使用本品后症状改善率达95%，不良反应发生率仅1.98%，主要为腹痛、腹泻，偶尔会出现皮、头痛、白细胞减少等，未见有锥体外系反应等不良反应 ［7］。

    2.2 替加色罗（泽马可） 该药是一种氨基呱吲哚类化合物，为选择性5-HT 4 型受体部分激动剂 ［8］。其药理作用是使异常的胃肠动力正常化，具有加快小肠和结肠的转运速度，降低对肠道扩张的敏感性，缓解痉痛、腹部不适等作用。由于替加色罗是5-HT 4 受体部分激动药，其活性只有完全激动药的21%，因此很少产生受体脱敏导致的快速抗药反应或耐受性。高度选择性使其和5-HT 3 受体、多巴胺受体和毒蕈碱样受体没有亲和力，对心脏复极化没有影响，不引起Q-T间期延长，其血脑屏障的穿透力弱，和华法令、地高辛、茶碱类药物联合应用时无相互作用，认为具有良好的耐受性和安全性。

    2.3 胃动素受体激动药 胃动素作用胃肠道激素，能激动胃肠道的MCⅢ期运动，促进胃肠道蠕动。胃动素受体激动药包括红霉素及其类似物EM523和EM574等，有很强的促胃肠动力作用。有资料表明，静脉注射红霉素，可使延长了的液体和固定食物排空时间缩短，口服作用较弱。由于有较明显的胃肠道不良反应，而限制了临床应用，一般不作首选胃动力药 ［9］  。

　　3 合理使用胃肠促动力药

　　凡患有胃肠动力障碍的患者，治疗上主要根据可能不同的病因和发病机制及不同的临床特点进行合理选用胃肠促动力药。一般而言，主要促进和调整上消化道的促胃动力药适用于治疗胃运动减弱或其协调障碍所致的功能性胃病，如功能性消化不良、胃食管反流、胃轻瘫等。促胃动力剂一直是功能性消化不良患者治疗的首选药物，同时也可与抑酸药等联合使用治疗某些类型的功能性胃肠病。所以，甲氧氯普胺和多潘立酮及伊托必利是治疗以上消化道动力障碍为主的功能性胃肠病和防止各种原因引起的恶心、呕吐的有效药 ［10］。而具有独特的促全胃肠道动力效应的西沙必利和莫沙必利、普卡必利等被认为是目前治疗胃肠动力紊乱的首选药物，它作用强且持久，不良反应少，耐受性好，在胃食管反流病、动力障碍型和反流型的功能性消化不良、胃轻瘫、便秘型肠易激综合征、假性肠梗阻等均可应用 ［11］。替加色罗能迅速、明显、持续地缓解便秘型肠易 激综合征引起的腹痛、腹胀、腹部不适、便秘等症状，目前被推荐用于女性便秘型肠易激综合征的治疗。红霉素类胃肠动力药，在临床不作为首选，一般在前述药物无效时非常规使用。

　　参考文献

　　1 姚光弼.消化道动力障碍和促动力药.中华消化杂志，1992，12（2）:63-64.

      2 柯美云译.胃肠动力病学，北京:科学出版社，1996，17-22.

      3 李淑德.多潘立酮治疗功能性消化不良的临床研究.中华消化杂志，2003，23（4）:220-222.

      4 刘思纯.促胃肠动力药研究现状.新医学，2003，12（12）:759-760.

      5 张自宽.中国药品实用手册，北京:中国医药科技出版社，1999，179-184.

      6 候晓华.促肠动力剂和普卡必利.中华内科杂志，2000，12（12）:860-862.

      7 周丽雅.盐酸伊托必利治疗消化不良的多中心临床研究.中国临床药理杂志，2000，16（6）:403-407.

      8 杨赴云译.替加色罗治疗肠易激综合征.医学进展，2002，7（1）:38-40.

      9 罗金燕.糖尿病胃肠运动障碍.新医学，2000，11（11）:652-653.

　　10 刘新光.功能性消化不良与胃动力异常.中华消化杂志，2002，22（2）:44-45.

　　11 Veldhuyzen van Zanten S J，Jones MJ，Verliaden M，et al.Efficacy of cisapride and domperidone in functional dyspepsia:a meta-analysis.Am J Gastroenterol，2001，96:689-696.

　　作者单位:510080广东省广州中山大学附属第一医院

消化性溃疡的药物治疗
  
消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，亦可发生于食管下段、胃空肠吻合口周围及含有异位胃粘膜的美克尔憩室。这些溃疡的形成与胃酸和胃蛋白酶的消化作用有关，故称消化性溃疡。近年研究发现溃疡的形成与幽门螺旋桿菌的存在有关。本病绝大多数（95％以上）位于胃和十二指肠，故又称胃十二指肠溃疡。在流行病学方面，消化性溃疡为一常见病，其发病率在不同时期，不同地区差别较大，在美国马萨诸塞州男内科医师统计，一生中约7.7％患过十二指肠溃疡，0.9％患过胃溃疡。丹麦专家报道男性十二指肠溃疡与胃溃疡之比为5.5∶1，女性为2.8∶1，英国尸检发现发生溃疡病加瘢痕的高峰年龄为46岁～56岁，男性发病率为27％，女性发病率为15％。来自日本、以色列、法国、苏格兰的报道，城市发病率高于农村。据我国省、市23个地区报道，在25000例内科住院病人中，患消化性溃疡的占0.8％～3.08％，十二指肠溃疡较胃溃疡多见，以青壮年多发，男多于女。
1　致病成因
    消化性溃疡的主要致病因包括：
  幽门螺杆菌。
  环境因素：包括胃酸和胃蛋白酶，以及药物如阿斯匹林、皮质激素、保泰松……等。
  精神和体质因素：易出现精神紧张的人，易患溃疡病。  应激性病损：应激性反应，如败血症、癌症、休克、外伤、烧伤、手术后等。
  其它：长期患有慢性病，如慢支、风湿、甲亢……均可发生溃疡。
 祖国医学对溃疡病的认识症状和体症为胃脘痛，与肝脾有关。
    以上成因，可以分为两大类：攻击因子：包括胃酸、胃蛋白酶、幽门螺旋杆菌、外来药物、外伤等。防御因子：包括胃粘液、胃组织上皮细胞再生能力、胃部粘膜的血流等因素。
    在药物治疗上，主要原则是减少攻击因子并增强防御因子。下面介绍临床上用药选择。
2　药物治疗
    消化性溃疡的发病系多种因素所致。治疗方面就该采取综合措施。一般疗法：心理治疗，改善生活和工作环境，调节饮食，加强身体锻炼等。下面介绍几种对抗消化性溃疡的药物疗法：
2.1 抗酸剂：
    抗酸剂能结合或中和胃酸，减少氢离子的逆向弥散并降低胃蛋白酶的活性，缓解疼痛，促进溃疡愈合。常用的抗酸剂有可溶性和不可溶性两类。可溶性抗酸药主要为碳酸氢钠，该药止痛效果快，但易被消化道吸收，长期和大量服用可引起钠潴留和代谢性碱中毒，并在胃内产生CO2有引起继发性胃酸增高的缺点，故临床上不单独使用。
（1） 碳酸氢钠：
    俗称小苏打，是人类最早使用强效制酸剂。服用后能与胃酸迅速起中和作用，其抑制胃液酸度的有效期间短暂、事后胃反弹性胃酸增加，这种药可全部吸收体内，但此药物含的钠对高血压、心脏衰竭、肝硬化并有腹水须小心使用，此药因副作用多目前很少使用。
（2） 碳酸钙：
    因其不溶于水，故不会引起碱过多症，但其缺点为与胃酸发生作用时形成氯化钙可被吸收，血中钙过高亦形成胃酸反弹及伤害肾脏。
（3） 氢氧化铝：
    氢氧化铝可与肠道中的磷酸盐结合成不溶解性化合物，抑制磷酸盐的吸收，长期大量服用可能产生体内的磷酸盐缺乏，有出现食欲不振、倦怠及无力感，同时可产生骨质软化，尿液钙排泄增加而形成肾结石。普遍剂量的氢氧化铝可引起便秘。
（4） 氢氧化镁：
    此药制酸作用迅速且效力强大，最常见不良反应为腹泻，肾功能衰竭病人，无法充分排泄镁，可因镁的蓄积而引起中毒症状。
（5） 其他：
    凝胶剂（10－15ml每日3－4次）、次碳酸铋（0.5-1.0每日3－4次）。另外，中药乌贼骨、珍珠粉主要成份也是碳酸钙类。
    上述不溶性抗酸剂，一些可致便秘（如铋剂）一些可致腹泻（如镁剂），故常将两种或多种联合或制成复方制剂使用，以增加治疗效果，减少副作用。常用复方制剂有：胃舒平、铝镁合剂、胃疡宁、乐得胃、MylantaⅡ，复方钙铋镁等。
    中和胃酸的作用决定于药物颗粒的大小及在胃液中的溶解速度，颗粒越小溶解越快，中和作用越大。因此，药物剂型的效能以液体如凝胶、溶液最佳，粉剂次之，片剂又次之，后者宜嚼碎服用。服药时间应根据胃酸分泌及酸度测定结果，以餐后一小时及睡前给药最佳。对大多数一日三餐的患者，适用于日4次疗法。如症状未能控制，可增加给药次数（缩短给药间隔）而不需增加每次的剂量。疗程一般服6－8周或痛消失后再服两周。
2.2 抗胆碱激素药：
    它可延缓胃排空时间，因而增长抗酸药之作用时间或减少胃酸分泌，但目前并不把此药列为溃疡治疗主力。常与制酸剂或H2组胺受体抑制剂合并使用，可加强后者药物的作用。很多学者专家，在治疗十二指肠溃疡患者，睡前加服此药，可抑制半夜的胃酸分泌，但本品不适合胃溃疡患者，因其延长胃排空时间，使溃疡与胃内容物的接触时间延长，对胃溃疡反而有害，此外，若用在幽门附近有溃疡的患者，反而会使胃出口堵塞。
    抗胆碱能药物甚多，较常用的有：颠茄（浸膏10－30mg，酊剂0.5-1.0ml）、阿托品（0.3-0.5mg）、山莨菪碱（5－10mg），普鲁本辛（15mg-45mg），胃长宁（1－2mg），胃安（0.5mg）和胃欢（15mg）等。服法为餐前1小时及睡前各一次。为迅速解痉止痛，必要时可用阿托品、山莨菪碱皮下注射。上述药物均有不同程度副作用，如口干、视力模糊、心律增快、排尿困难等。禁忌证有：返流性食管炎、幽门梗阻、近期溃疡出血、青光眼、前列腺肥大等。在手术前及X线钡餐检查前亦宜停用。
    近年来合成一种新的选择性作用于毒蕈碱受体亚群（M2）的拮抗剂，称为哌吡氮平（Pirenzepine）仅作用于外分泌腺、眼及膀胱、对M1受体（平滑肌、心肌）作用极小。小剂量使用则选择性阻断壁细胞M2受体，抑胃酸分泌而无上述副作用，认为是较好的治疗药物，哌吡氮平的剂量与用法：每日100毫克，分别于早、午餐前服25mg，睡前服50毫克，四周为一疗程。
2.3  增加粘膜保护的药品：
（1） 硫糖铝：
    一种八硫酸蔗糖的氢氧化铝盐，在酸性环境下有些分子的氢氧化铝根可离子化而与硫酸蔗糖复合离子分离，后者可聚合成不溶性带负电的胶体，能与溃疡面带正电的蛋白渗出物相结合，形成一保护膜覆盖溃疡面，促进溃疡愈合。硫糖铝还具吸附胆汁酸和胃蛋白酶的作用，最近资料还发现其促进内生前列腺素的合成，并能吸附表皮生长因子（EGF）使之在溃疡处浓集。本药对十二指肠溃疡和胃溃疡均有较好的疗效。餐前服可与溃疡面相接触，如用片剂，应咀嚼成糊状后用温水吞服，剂量每次1克，每日4－5次。此药上市已十多年，是非常安全的药物，它常见的副作用为便秘、口渴、恶心、呕吐、头痛、皮疹等。此药与制酸剂相似，也会影响某些药物的药效，如地高辛、华法林、诺氟沙星等，因此硫糖铝若有必要与上述药品并服，应隔两小时为宜。治疗十二指肠溃疡，服用硫糖铝，每天四次，每次一克，治疗四周，则可达73％的愈合率，且与H2组胺受体抑制剂的愈合率极为相近。外国许多资料报告，对有吸烟习惯的十二指肠溃疡患者，其治疗的效果优于H2组胺受体抑制剂。对胃溃疡的治疗极佳的效果，以4克／天治四周达88％，十二周达96％的愈合率与H2组胺受体抑制剂的愈合率相似。此外，硫糖铝用在孕妇有消化性溃疡，为安全药物。
（2） 前列腺素E2
    抑制细胞内的腺苷酸环化酶或以某种形式干扰组织胺作用，以保护胃粘膜。此类药对胃粘膜屏障有加强的作用，使胃酸不致回流侵入，造成细胞的伤害，它更可促进重碳酸盐及粘液的分泌，使上皮细胞披着一层较厚的粘液层，且因重碳酸盐覆盖造成胃腔内细胞间的酸碱度差别，进而保护细胞不直接受到胃酸伤害。前列腺素可增加胃肠道粘膜的血量，且对受伤的细胞有促进再生的功能。每日服用四次，每次200毫克，对疼痛的减除效果较H2组胺受体抑制差，主要的副作用腹泻、腹痛、恶心、胀气、消化不良等。为了减少腹泻的发生，此药最好饭后服。前列腺E除了有增加胃肠蠕动，松弛平滑肌，还有子宫收缩的作用，因此怀或准备受孕的妇女均不得使用，此药对NSAID造成的胃肠粘膜糜烂或溃疡，效果良好。
（3） 铋盐制剂：
    在酸性环境下，可络合蛋白质形成一层保护膜覆盖溃疡面而促进其愈合。近年发现具有较强的抑制幽门螺旋杆菌的作用。有液体和片剂两种剂型，以液体为优。一般剂量为5ml，用温水在饭前吞服，日服3次，睡前一次。服用铋盐除有舌头、牙龈上黑蓝色的色泽及排出黑色粪便外，亦可造成肾毒性、骨关节病变及可致命的铋盐脑病变的报告。在对抗幽门螺旋杆菌方面，单独使用铋盐只有10％的效果，但配合抗生素Metronidazole使用一年，就可达到85％的效果。对于哪一类病人须特别使用粘膜保护剂，仍未有很好的结论，但有下列情形应加用粘膜保护剂：
  经常复发或发生消化性溃疡的并发症。
  症状持续半年以上仍未痊愈者。
  胃部有糜烂性病变者。
  十二指肠溃疡并发有胃溃疡。
  年龄逾六十岁以上者。
  嗜食刺激物或爱抽烟无法戒烟者。
  常服用止痛剂等伤胃药品者。
（4） 生胃酮：
    是中药甘草的衍生物，有促进粘液分泌，胃粘膜更新，分泌HCO－3和防止H＋逆弥散的作用。对胃溃疡颇有效。生胃酮有醛固酮样的作用，能排钾潴钠可出现浮肿、高血压、低钾性碱中毒及低血钾性肌病等。合并有高血压、心脏病、肾病者不宜使用，剂量为50－100mg，每日3次，4－6周为一疗程。
2.4  H2-组胺受体抑制剂：
    能阻止组织胺引起的壁细胞向刺激状态转化，损害细胞浆膜的H2受体。代表药物有：①甲氰咪哌（cimetidini）：0.2mg～0.8mg/次，每日3次，睡前加1次，收到良好效果。②雷尼替丁（renitidini）：150mg～300mg/次，每日2，3次，睡前加1次。③法莫替丁（losatidini）、甲咪硫脲（metiamiole）等。
2.5 质子泵抑制剂（H+/K+ATPase抑制剂）：
    最近实验室发展出来的质子泵抑制剂已获得极佳的疗效，且证明质子泵抑制剂为目前已知对胃壁细胞分泌胃酸的抑制活性最强的药物。它主要的机转在阻滞壁细胞质子对泵的活性，可有效抑制胃酸分泌，而促成溃疡愈合，是一种新的溃疡治疗药物。此类药物主要有奥美拉唑（Omeprazole）等．以奥美拉唑20-40mg，每日四次，四周为一疗程。使用奥美拉唑会导致肠道内细菌数会增加、胃泌素及胃蛋白酶原浓度增加等副作用，少数病人的转氨酶会升高。质子泵抑制剂一般用在顽固性溃疡（即治疗消化性溃疡三个月仍无效者）、食道胃反逆性疾病效果良好。
2.6 抗生素：
    医学发现，幽门螺旋杆菌与消化性溃疡有着密切的关系。因此消化性溃疡的药物治疗建议采用对抗抗幽门螺旋杆菌的抗生素联合用药。庆大霉素、四环素、红霉素、小壁碱、诺氟沙星等对幽门螺旋杆菌敏感，可以起到杀灭幽门螺杆菌的作用，庆大霉素8万单位、小壁碱（黄连素）0.3克、诺氟沙星0.2克任选1种，每天3次，2-4周为一疗程。甲硝唑有一定的治疗作用。呋喃唑酮是应用较早的治疗溃疡病药物，但服药时间不宜过长，避免造成神经毒性反应，在服药期间不宜饮酒，避免酒-药反应。

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