两种基因携带者用药须谨慎

两种基因携带者用药须谨慎
FDA对此发布安全信息



　　阿巴卡韦：
　　本报讯  近期，美国食品药品管理局（FDA）发布有关阿巴卡韦（商品名：Ziagen）的安全信息，称携带HLA-B*5701基因的患者使用阿巴卡韦更易发生严重甚至致命的过敏反应。FDA发布的另一则信息称，FDA正在调查新近关于苯妥英（Phenytoin）用于HLA-B*1502等位基因阳性亚裔患者治疗后，出现史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松懈症(TEN)的严重皮肤反应的初步数据。

　　阿巴卡韦：

　　HLA-B*5701基因携带者

　　更易发生过敏反应

　　阿巴卡韦过敏反应是一种多器官综合征，会出现两种或两种以上的体征或症状，包括发热、皮疹、胃肠道反应、呼吸系统反应和全身性反应。过敏反应通常出现在治疗早期或治疗开始的前6周（中位时间为11天），然而，由于症状较多以及合并用药的影响，难以在早期确诊。

　　FDA回顾了两项研究资料，这些研究支持在使用阿巴卡韦前对患者进行HLA-B*5701等位基因筛查，并对阳性患者选择其他方法治疗。

　　第一项研究（PREDICT-1）是一项前瞻性随机双盲对照研究，将治疗前进行HLA-B*5701等位基因筛查的患者与未进行筛查的患者出现阿巴卡韦过敏反应的情况进行了比较。在没有接受基因筛查的患者中，出现疑似阿巴卡韦过敏反应的比例为7.8%（66/847）；而在接受筛查并被检测为HLA-B*5701基因阴性的患者中，该比例为3.4%（27/803）(p<0.0001)。据研究数据估计，61%的HLA-B*5701基因阳性患者在接受阿巴卡韦治疗时会出现过敏反应，而阴性患者出现过敏反应的比例仅为4.5%。

　　第二项研究（SHAPE）是一项前瞻性病例对照研究，用于评估在美国黑人患者和白人患者中HLA-B*5701等位基因对阿巴卡韦过敏反应的敏感度和特异性。研究表明，无论是黑人还是白人，HLA-B*5701基因和阿巴卡韦过敏反应之间都存在很强的关联性，同时也说明，在美国患者中预先筛查HLA-B*5701等位基因能够提高阿巴卡韦使用的安全性。

　　鉴于此，FDA向医务人员和患者提出以下建议：

　　在使用阿巴卡韦治疗之前，对所有患者进行HLA-B*5701等位基因的筛查，以减少过敏反应的发生风险。

　　曾使用过阿巴卡韦并可耐受的患者，在重新使用阿巴卡韦时也会出现过敏反应。如果这些患者HLA-B*5701状态不确定，在重新开始服用阿巴卡韦之前也要接受基因筛查。

　　除非用药的潜在效益大于风险，否则不建议HLA-B*5701基因阳性患者使用阿巴卡韦治疗。

　　HLA-B*5701基因阴性患者暴露于阿巴卡韦时也可能出现过敏反应，但出现的概率大大低于阳性患者。

　　无论患者的HLA-B*5701等位基因情况如何，如发生严重过敏反应，应永久性停止阿巴卡韦的治疗。

　　FDA已通知阿巴卡韦生产商修改说明书，在“黑框警告”中添加相关信息。同时，根据2007年美国《食品药品管理法修正案》第九条赋予的新权限，FDA要求企业提供关于该药物的风险评估和最小化计划（REMS）。

　　苯妥英：
　　HLA-B*1502基因携带者

　　使用可致严重皮肤反应

　　HLA-B*1502是一种人类白细胞抗原（HLA）等位基因，几乎只存在于亚洲人种之中，包括中国汉族人、菲律宾人、马来西亚人、南亚印度人和泰国人。磷苯妥英（Fosphenytoin）是苯妥英的前体药物，可在体内转化成苯妥英，因此也存在苯妥英的相关风险。苯妥英和磷苯妥英用于治疗癫痫大发作和复杂部分性发作。

　　FDA正在收集更多的信息，以对苯妥英和磷苯妥英用于HLA-B*1502等位基因携带患者导致SJS/TEN的潜在风险进行评估。在评估结束之前，医务人员应注意目前该药品处方信息中有关风险与效益的说明。FDA曾于2007年12月12日发布致医务人员的信，警告另一种抗癫痫药物——卡马西平（Carbamazepine）会增加HLA-B*1502等位基因阳性亚裔患者出现SJS和TEN的风险。因此，医护人员应避免将苯妥英和磷苯妥英作为卡马西平的替代药物用于此类患者。

　　医生处方苯妥英或磷苯妥英时应注意以下信息：

　　苯妥英是一种部分结构类似于卡马西平的抗癫痫药。卡马西平的药品说明书近期已做出修订，增加了用于HLA-B*1502等位基因阳性亚裔患者会增加严重皮肤反应SJS/TEN的风险报告。

　　在中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾等地区，估计有10%~15%甚至更多的患者携带HLA-B*1502等位基因。包括印度人在内的南亚人携带该基因的比率中等，平均为2%~4%，但在一些人群中比率较高。日本人和韩国人携带此基因的比率较低，不到1%。

　　新的初步数据显示，苯妥英可能会给一些HLA-B*1502基因阳性的亚裔患者带来类似于卡马西平所致的严重皮肤反应风险。由于磷苯妥英是苯妥英的前体药物，关于苯妥英的任何风险磷苯妥英也同样存在。

　　目前卡马西平的药品说明书建议，可能携带HLA-B*1502等位基因的患者在接受卡马西平治疗之前，应进行HLA-B*1502等位基因筛查，筛查结果阳性的患者不宜使用卡马西平，除非其效益明显大于风险。

　　由于新的数据显示，HLA-B*1502等位基因与苯妥英导致SJS有关，以及已知的苯妥英与SJS/TEN的关联性，因此，FDA建议医务人员避免将苯妥英作为卡马西平的替代药物，用于HLA-B*1502等位基因阳性的患者。

　　HLA-B*1502等位基因阳性患者服用苯妥英和磷苯妥英出现SJS的风险还在研究之中。对于在使用苯妥英之前是否应对亚裔患者进行HLA-B*1502等位基因筛查，目前还没有足够的信息来明确。

　　在服用卡马西平并出现严重皮肤反应的患者中，超过90%的不良反应出现在治疗的最初几个月。已服用卡马西平数月且没有出现皮肤反应的患者，发生这种风险的几率较小。同样，服用苯妥英发生严重皮肤反应也绝大多数出现在治疗的最初几个月。(盛文)