揭开呼吸困难的疯狂原因

来自：新英格兰医学杂志 2012-04-09

患者黑人女性，18岁，主诉发热，耳痛，右胸钝痛。既往有哮喘病史。疼痛不随活动或呼吸变化。体检：体温38.8，右鼓膜发炎。尽管双肺听诊清，胸片提示双肺下叶模糊。给予阿奇霉素后症状在24小时内好转。一周后复查胸片，模糊影仍在，但已在消散。

（专家评论：青年成人发热伴随中耳炎，肺部可见的模糊影很可能是原发感染灶。肺炎链球菌和肺炎衣原体是中耳炎和肺炎的常见病原菌。一周内胸片病变未完全消散并不奇怪，因为肺炎的影像学特征需要几周的时间才能完全消退。只要没有复发或持续的症状出现，没有必要再查胸片。）

几个月之后，患者返回医院。诉活动后干咳、呼吸苦难，以至于无法参加足球比赛和舞蹈。开始时，呼吸困难只在咳嗽后发作，但逐渐发展，影响活动能力，吸入沙丁胺醇无效。患者没有发热，寒战，盗汗，体重没有明显变化。体检没有异常发现。患者转而进行哮喘教育，发现环境中存在致敏因素（一只猫，一面挂毯），并且吸入药物的技术也不完善。肺功能检查无法进行。患者开始使用氟替卡松，沙美特罗吸入剂（每喷提供250微克氟替卡松和沙美特罗50微克），处方加用氯雷他定。

（专家评论：患者目前的症状是否与之前的表现存在逻辑相关？之前认为的感染是否仍然存在？当前的疾病是否缘于之前的疾病，比如感染后闭塞型支气管肺炎？胸片是必要的检查。患者的咳嗽和气短可能反映患者的哮喘病情进展，需要更多地采集关于哮喘的病史。尽管严重进展的哮喘症状在这个年纪比较典型，Churg- Strauss综合征，慢性嗜酸性肺炎，寄生虫感染，过敏性支气管肺曲菌病等。如果感染复发，那么获得性或先天性免疫缺陷需要考虑，如低γ球蛋白血症，高IGE综合征等体液免疫缺陷，慢性肉芽肿病等吞噬缺陷，HIV等细胞免疫缺陷等。另外，哮喘也有可能是某种基础易感染肺病的误诊，比如囊性纤维化，先天性支气管扩张等。）

患者之前哮喘只于活动后发作，在活动前给予沙丁胺醇后控制良好，从不需糖皮质激素和住院治疗。患者过去有过敏性鼻炎，对蜂蜇过敏，有湿疹，出生时气胸。用药史包括沙丁胺醇、氯雷他定、氟替卡松，沙美特罗。无药物过敏史。她的婶婶有结节病，家族中多个成员有过敏和哮喘。患者是高中生，与母亲居住。不饮酒，不吸烟，不用违禁药物，近期没有外出。

（专家评论：尽管结节病在黑人族群中少见家族遗传，患者的家族史仍不能排除结节病的诊断。湿疹和过敏性鼻炎往往与哮喘并发，支持哮喘和哮喘相关综合症的诊断。运动引发的呼吸苦难和咳嗽在哮喘患者身上较常见，无助于缩小鉴别诊断的范围。患者没有复发自发性气胸，看不到新生儿气胸与目前病情之间的相关性。）

在接下来的2个月中，患者呼吸困难越发加重，以至于走路时或谈话时都会发作。干咳虽然不再频繁，但仍存在。有盗汗，但没有发热或寒战。患者诉眼干，皮肤干，但没有关节痛。食欲正常，体重下降1.5公斤。再次体检：患者无病容，体温36.7，心率86bpm，血压98/60，氧饱和吸空气96%。结膜眼底正常。鼓膜正常，粘膜湿润。颈软，甲状腺、淋巴结无肿大。颈静脉的压力没有升高。肺部听诊清。心律齐，无杂音，摩擦音或奔马律。腹软，末梢温暖灌注良好，神经系统检查正常。

（专家评论：患者的临床表现明显恶化了，出现肺外症状。虽然患者无喘息，但不能除外阻塞性肺病——胸片是必要的。应检测动态血氧饱和度，因为患者的氧饱和可能会随着活动，气体交换障碍而降低，检测饱和度能提供患者肺功能信息。应注意患者心率随活动变化的情况，警惕心功能不全和心动过速。）

全血细胞分析和生化（包括肝功能肾功能）检查正常。胸片提示肺模糊影扩大，左肺门区域最重，除双肺尖外弥漫受累（图1A和1B）。给予5日阿奇霉素，症状和胸片没有好转。

图 1A	图 1B	图 1C

（专家评论：鉴于弥漫性实质影像学改变，再次应用抗生素是适当的。多疗程抗生素效果不佳，提示非社区获得性肺炎，并应扩大鉴别诊断范围，评估应更积极。实验室检查和体检没有提示肺外系统性疾病；嗜酸细胞不升高，哮喘相关综合征的可能性较小。应行痰涂片+革兰氏染色，找抗酸杆菌，真菌培养。检测HIV，抗核抗体，检测血清免疫球蛋白水平。检测霉菌混合物和鸟羽抗原。检测ANCA。还应做肺功能和CT。）

痰培养生长口腔菌群。肺功能：FVC1.85升（预计值的58%），FEV1：1.8升（预计值的64%），后者与前者比值97%。总肺容积1.82升（预计值的41%），残气量0.46升（预计值的41%）。基线氧饱和97%，走动时85%。

（专家评论：肺功能提示限制性通气障碍。与胸片表现一致。正常的FEV1/FEV掩盖了气流阻塞的表现。本患者残气量下降除外了哮喘和哮喘相关综合征。）

血清血管紧张素转换酶23U/L。乳酸脱氢酶153U/L。抗核抗体，PPD试验阴性。CT提示弥漫性双肺毛玻璃样模糊影，间隔增厚，肺门淋巴结无肿大（图1C）。

（专家评论：尽管结节病患者存在ACE升高，但该检测的敏感性和特异性并不够。CT表现肺泡充盈，提示弥漫性肺泡出血，感染，水肿，肿瘤——支气管肺泡癌或肺淋巴瘤；间质性肺病等。本例患者不能除外非典型性慢性感染如结核或卡肺；从年龄和临床表现来看，肿瘤可能性也不大。）

（间质性肺病包括物品和环境暴露——过敏性肺炎；药物相关肺损害；胶原或血管疾病导致的肺炎；遗传因素——结节性硬化症；或其他特殊综合征——结节病，肺泡蛋白沉积症，Churg–Strauss综合征，慢性嗜酸性肺炎。最后还有一些特发的间质性肺病，一般没有病原学或临床发现。本患者没有明显环境或毒物暴露史，抗核抗体阴性，不像胶原血管疾病。）

（CT提示毛玻璃影和肺叶间隔增厚，这是本例患者的诊断性特征。尽管间隔增厚通常提示肺水肿，但肺泡充盈和肺间质增厚同时存在是典型的“铺路石”样影像学诊断——这是肺泡蛋白沉积症的典型表现。其他有此特征的疾病还有肺泡结节病，类脂性肺炎，粘液支气管肺泡癌等。肺泡蛋白沉积症的病生理基础是巨噬细胞功能障碍，使巨噬细胞沉积在肺泡和间质内。）

重读CT证实了间隔增厚和“铺路石改变”，主要以下叶和肺门区为著——这也是肺泡蛋白沉积症的常见受累部位。

（专家评论：肺泡蛋白沉积症的诊断首选气管镜支气管肺活检和肺泡灌洗，也可采用外科肺活检。如果组织学检查证实了诊断，应检测粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抗体用以确定是否为自身免疫性肺泡蛋白沉积症。治疗方面着重于症状控制，包括全肺灌洗，GM-CSF，免疫抑制剂或几者联合。相反的，如果是非自身免疫性肺泡蛋白沉积症——如肺癌，免疫抑制或毒物吸入，则应以解除病因为主。）

胸腔镜肺活检提示肺泡磷脂蛋白沉积症（图2）。抗GM-CSF水平升高。行肺灌洗。美罗华和霉酚酸酯效果不佳。3年来，患者吸入GM-CSF每日两次，效果较好并逐渐脱离全肺灌洗。目前患者已工作，并可行低强度锻炼。

图2A	图2B	图2C

---评论---

咳嗽气短的症状很常见。内科医生如何区分那些需要昂贵辅助检查的患者和那些只需要保守处理的患者？

成人咳嗽的鉴别诊断以症状持续时间区分：急性，亚急性和慢性。本例患者表现以咳嗽和气短为主。尽管慢性咳嗽常见的原因为鼻涕倒流，胃食管反流，哮喘，但本例患者的症状经经验型哮喘治疗无效这一事实提示该患者的病因不寻常。

尤其是气短。这一症状提示应进行进一步评估。经验性治疗只针对咳嗽无疑是受之前哮喘诊断的误导。如果能早一些行动态氧饱和度检测，患者应能早些除外哮喘。

肺泡蛋白沉积症是少见病。男性多于女性。中位发病年龄39岁。该病起初可以表现为双侧社区获得性肺炎，多次抗生素治疗无效。影像学表现令人印象深刻。该病可为先天，但获得性更多见。先天性肺-表面活性物质紊乱是由表面活性蛋白基因或GM-CSF基因突变造成，临床表现严重程度不一，是造成成人肺间质疾病的原因之一，影像学表现与肺泡蛋白沉积症类似。获得性肺泡蛋白沉积症可能是由于肺泡巨噬细胞功能受损，如吸入暴露、血液病或免疫抑制，症状常可随病因解除而消失。主要的后天性肺泡蛋白沉积症缘于自身免疫紊乱，而非GM-CSF缺乏。

治疗方面，GM-CSF能够改善通气，提高50%患者的生活质量，但仍需随机对照试验证实。需要反复肺泡灌洗的患者预后较差，肺纤维化的几率更高。针对顽固病例，肺移植是一个选择，但长期收益情况不明；该病可以在移植肺上复发。

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