2008历经“波澜壮阔”之后的沉思

2008年对于每一个中国人来说都值得铭记,我们经历了雪灾、地震的考验,也感受了北京奥运的完美。但对于每一位糖尿病医生来说,2008年的“波澜壮阔”还不止于此,若干项大型临床研究结果的公布在全球学术界引起的纷扰可谓空前。

争论从年初控制糖尿病心血管危险行动研究(ACCORD研究)强化降糖组死亡率增加被提前叫停就已经开始。这让每一位临床工作者颇感惊讶和困惑。在6月份的美国糖尿病学会(ADA)年会上,ACCORD、强化血糖控制与2型糖尿病患者的血管转归研究(ADVANCE)和退伍军人糖尿病研究(VADT研究)结果集中公布,使之后的讨论达到白热化。到目前,ACCORD研究者尚未找出强化组死亡率增加的确切原因,庆幸的是,ADVANCE研究的强化组并未显示患者死亡率增加。但对于大血管事件,ADVANCE和VADT研究强化组均未见显著获益。

近80%的糖尿病患者死于心血管并发症,降糖治疗是否有心血管益处在一定程度上决定了糖尿病管理的意义。虽然目前人们普遍认为糖尿病与心血管疾病密切相关,但尚无充分证据表明高血糖与大血管病变之间存在着必然的因果关系。如果糖尿病与大血管疾病仅仅是在相似的病理生理机制的基础上所发生的两类相互独立的疾病,而并非我们通常认为的因果关系,那么仅仅降糖难以有效降低心脑血管事件的发生危险。究竟糖尿病与心血管疾病之间存在着怎样复杂的关系呢?

9月,在欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上公布的英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)30年随访结果可以说对糖尿病医生是最大的鼓励。众所周知,1998年UKPDS研究结果显示,强化组患者大血管事件发生率并未见显著下降(P=0.052),但10年后的今天,我们欣喜地得知,最初接受强化治疗的患者已经有显著心血管获益,尽管最初的强化组与常规组之间血糖水平本身已无差别。这让每个参与这场大讨论的人都感觉谜团逐渐解开,我们正逐步接近准确的答案,这些答案有哪些呢?

1 “很显然,对血糖异常的干预应尽早启动”

不同于UKPDS研究选择新诊断糖尿病患者,ADA公布的三大研究受试者的糖尿病病程分别为10年、8年和11.5年。糖尿病的发展是一个日积月累的过程,大血管病变在糖耐量受损(IGT)阶段就已启动,随着高血糖状态持续时间的延长,血管病变逐渐加重并且难以逆转。

糖尿病诊断是以微血管并发症发生率显著升高作为切点,那么对于大血管病变,何时才是血糖干预最佳时机呢?流行病学调查显示,IGT患者是2型糖尿病和心血管疾病的高风险人群,如解放军总医院的一项研究显示,与正常糖耐量人群相比,IGT患者的颈动脉内膜中层厚度(IMT)、动脉粥样硬化积分(AS)均显著增加。另外,日本的一项研究(Funagata研究)显示,与糖耐量正常个体及空腹血糖受损(IFG)相比,IGT和糖尿病患者心血管疾病的累计幸免率显著降低,而且与糖耐量正常个体相比,IGT患者心血管死亡风险显著增加。

干预研究提示,只要采取合理措施,早期干预糖代谢异常并延缓糖尿病进程是可行的,如瑞典马尔默研究、中国大庆研究、芬兰糖尿病预防研究(DPS)、美国糖尿病预防项目(DPP研究)、中国多中心研究和多国阿卡波糖在IGT人群中预防2型糖尿病研究(STOP-NIDDM研究)等。但是,观察干预IGT能否降低心血管事件发生危险的研究并不多,目前正在进行的有那格列奈和缬沙坦对IGT预后的研究(Navigator研究)。今年阿卡波糖心血管评估试验(ACE研究)也在中国启动,旨在观察阿卡波糖干预心血管疾病合并IGT患者能否降低再发心血管事件的风险。我们期待这些研究的结果能够为血糖干预提供新的思路。

近年来,糖尿病前期的重要性已经逐渐被各种学术组织认可,继2007年国际糖尿病联盟(IDF)颁布糖尿病预防共识之后,今年7月23日,美国临床内分泌医师学会(AACE)又颁布了糖尿病前期管理共识,强调糖尿病前期患者不仅易发糖尿病,心血管风险也增加,应当积极管理,包括在生活方式干预无效时采用药物干预。

2 “仅仅控制血糖显然是不够的”

综合分析ACCORD、ADVANCE与VADT研究可以发现,对于心血管疾病及其高危患者,短期(3～5年)、激进的降糖治疗措施并不能有效降低其大血管事件发生率,甚至会对患者产生不利影响。“你不能期待奇迹的发生”,VADT研究副主席达克沃思如是分析。

糖尿病患者往往合并心血管疾病多重危险因素,血压、血脂和血糖异常均可导致心血管疾病的病理学改变,综合干预显得非常重要。新近一项针对欧美国家人群的荟萃分析显示,在冠心病的预防中效价比最佳的预防措施主要包括:戒烟、使用阿司匹林、糖尿病前期(IFG与IGT)的干预、超重或肥胖者的体重控制、糖尿病患者的血压达标以及冠心病患者的低密度脂蛋白胆固醇达标。

3 “HbA1c能反映血糖异常的所有危害吗?”

糖化血红蛋白(HbA1c)一直被作为血糖控制的金指标在各种临床试验中用作整体血糖评价,ACCORD、VADT、ADVANCE等研究也是如此。HbA1c可以反映平均血糖水平是毫无疑问的,但不能否认的是,糖尿病患者HbA1c正常不能代表血糖水平正常。ACCORD研究与ADVANCE研究强化组HbA1c分别为6.4%和6.5%,两项研究的结果却并不相同。

动物试验或体外试验显示,波动性高血糖与稳定性高血糖相比更能加速细胞凋亡,损伤内皮功能,这些均提示血糖波动可能有独立于平均血糖水平之外的血管损伤作用。多项临床研究(Paris、HOORN以及DECODE)也证实,冠心病死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加,心血管疾病死亡率与餐后2小时血糖的相关性优于空腹血糖,餐后急性高血糖是全因死亡以及心血管死亡的危险因素。另外,根据VADT研究分析结果,低血糖是心血管事件危险因素。

因此,仅仅强调HbA1c所代表的血糖水平是不够的,更应建立全面的血糖管理概念,关注包括HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖波动、应激性高血糖、低血糖等所有血糖异常形式带来的危害。

4 “肥胖患者体重继续增加,危险有多大?”

ACCORD研究中,强化降糖组3种以上的降糖药联用的比例达到70%,且由于胰岛素、磺脲类、噻唑烷二酮类均有增加体重的作用,结果使得平均体质指数(BMI)为32 kg/m2的患者体重平均增加3.5 kg,其中近28%的患者体重增加10 kg以上。

肥胖本身即是心血管疾病的危险因素,治疗过程带来的体重增加危害有多大?目前对此仍缺乏进一步的研究和分析。因此在临床治疗糖尿病的过程中,临床工作者应在关注血糖本身的同时,根据患者具体情况选择适当的降糖药物及药物配伍,以防范联合用药中低血糖风险增加、过多的体重增加以及水钠潴留加重等问题,保证血糖安全达标。

5 “我们是不是低估了低血糖的危害?”

几乎每位糖尿病医生在临床工作中都会遇到低血糖,每位患者一生中也都会经历。也正因如此,许多医生对低血糖已经习以为常,忽略了低血糖对生命的威胁,而“强化降糖是以低血糖为代价的”。所有的临床研究中,强化降糖均伴随低血糖发生率增加。糖尿病控制及并发症研究(DCCT研究)与UKPDS研究表明,无论1型还是2型糖尿病患者,强化降糖与严重低血糖发生率的增加密切相关。

ACCORD等研究的强化降糖目标都是将HbA1c控制在正常或者接近正常范围,然而事实说明,单纯强调HbA1c的降低而忽视低血糖发生的试验结果,与试验设计的初衷背道而驰。

发表于《新英格兰医学杂志》的关于ACCORD与ADVANCE研究的述评指出,ACCORD研究中强化降糖组患者的死亡增加可能部分由低血糖事件所致,因为该研究常规用药方案胰岛素与磺脲类的联合用药是已知可增加低血糖危险的因素。STENO-2研究负责人佩德森教授也认为,ACCORD试验死亡率增加可能与降糖速度太快、幅度太大有关。而ACCORD研究者认为死亡率增加与低血糖无明显关系,但研究者并未说明如何排除夜间未被察觉的低血糖所致的猝死。实际上,ACCORD研究的强化组在联合用药比例很高的情况下,研究者2个月才对患者进行一次随访,并且在出现严重低血糖的情况下才为患者调整用药。

同样ADVANCE研究中强化治疗组轻度及严重低血糖发生率也有所增加,VADT研究中强化组低血糖发生风险(21.1%)高于标准组(9.7%),两研究均未能显示强化降糖与心血管受益相关。VADT的研究者非常直接地指出,在VADT研究中低血糖是心血管事件的危险因素。

这一点在以色列的一项研究中得到证实,该研究对14670例冠心病患者进行为期8年的随访发现,低血糖患者全因死亡、心血管死亡危险均高于无低血糖者。这当然也符合临床实践经验。

克赖尔教授指出,“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”。鉴于此,对于不同的患者设置合适的目标也许更加实际,以便将低血糖事件的发生降低到最大程度,对于已经存在心血管疾病的患者、老年人或者存在神经并发症的人群,这一点尤其需要强调。