调节酶作用研发出能让抗生素药效增强的新技术【转】

        抗生素问题近年来越来越引起了公众的关注，尤其是超级细菌的出现，更加令抗生素耐药性这一领域倍受注目。细菌不断变异增加了耐药性，那么我们如何可以提高抗生素的药效，来对抗细菌的耐药性呢？来自台湾中央研究院基因组研究中心等处的研究人员就通过调节酶作用研发了能让抗生素药效增强的新技术。

   台湾中央研究院基因组研究中心、台湾大学等处的研究人员就通过调节酶作用，研发了能让抗生素药效增强的新技术，研究证明通过这一方法，可以让抗生素的杀菌效果倍增，并避免一些副作用。这一研究成果公布在国际知名期刊《Nature Chemical Biology》上。文章的通讯作者是中央研究院基因组研究中心李宗璘博士，研究组主要研究方向是天然产物化学，特别是对于天然产物生合成路径的阐释及运用基因工程来发展更具生理效能的药物，除此之外研究组也参与探讨微生物致病性的群体研究，目前研究重点是针对一株对台湾公共卫生造成潜在威胁的克雷伯氏菌—K1 (Klebsiella Pneumoniae K1)展开研究。
    万古霉素（Vancomycin）和替考拉宁（Teicoplanin）是两种具有极强杀菌力的抗生素药物，这项研究就是利用调控酶的作用提高了这两种目前医学界常用的抗生素——研究人员以天然产物抗生素A40926作为研究对象，利用其化学特性，阻止了正常酶作用，研发出来数种新的化合物。研究人员将这些化合物与Vancomycin和Teicoplanin，通过测试5种细菌株(包括已经产生抗药性的菌株)做体外实验比较。结果显示，其中一种化合物具有百倍以上的杀菌效果。小鼠实验也显示治疗效果远超过现有的抗生素。

      这项研究是针对糖肽抗生素生合成进行的研究，研究人员利用X光蛋白结晶学与生物化学的方法，解析出参与抗生素A40926生合成酶Dbv29的蛋白质结构，以及其催化作用机制。研究发现Dbv29为hexose oxidase，可将抗生素teicoplanin上的n-acyl glucosamine氧化成为n-acyl glucuronic acid，在通过酪氨酸(tyrosine)活性基团Y165/Y473结合辅酶(cofactor) FAD (flavin adenine dinucleotide)来进行催化反应。
   
    研究人员在Dbv29与teicoplanin复合物的蛋白晶体结构中发现了teicoplanin的双醇中间产物(diol intermediate)，根据这个发现，研究人员利用“醛”活泼性质的特性，在这个中间产物加上其它的化学成份，进而利用酶反应及还原性氨化反应(reductive amination)的方法产生各种不同结构的teicoplanin衍生物。在MIC (minimum inhibition concentration)抑菌测试中发现，部分的衍生物对于具有抗药性的肠球菌VRE (vancomycin-resistant enterococci)比抗生素vancomycin与teicoplanin表现出更好的抑菌效果。

      在谈到研究思路的时候，李宗璘博士说，“我们的研究主要为探讨天然抗生素生合成路径中酶的结构与催化机制，希望利用所获得的结构与机制讯息，用来改变现存抗生素化学结构，以利于新一代更具疗效抗生素的开发。在这次的研究中，我们解析出Dbv29酶的结构，阐释出该酶的作用机制，并进而发现Dbv29在催化过程中会产生醛的中间产物，我们因而利用还原胺化的方法，得以简便的在Teicoplanin抗生素上接上不同结构的官能团，藉此产生许多新的Teicoplanin衍生物。在抑菌测试中发现部分的衍生物对具有抗药性的肠球菌比Vancomycin和Teicoplanin有更佳的抑制效果，在小鼠实验中亦然。”
   
     研究的关键步骤与临床应用

    在这项研究中，研究者采用了X光蛋白质结晶学、生物物理、生物化学、仪器分析、有机化学等的方法，来探讨酶的有机催化机制及运用酶来合成新的衍生物。其中最关键的一步是酶能与还原胺化法结合，得以衍生出新的抗生素。

       关于临床应用，李宗璘博士认为，以所建立的方法合成新的抗生素衍生物能否付之于临床治疗，可能还需要一段长时间的研究与测试，包含前临床试验、毒性测试、药物交互作用、药动学、药效学等。然而，这确实是我们所努力的方向。另外，我们也正积极修改酶，希望能继续扩充分子的多样性，筛选出更高的生物活性物质，提升化合物产率。

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