常用调脂药物临床评价

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一、三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂     本节将主要介绍常用他汀类降脂药及其疗效与不良反应。 这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即HMG-CoA还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类调脂药，由于这类药物的英文名称均含有"statin"，故常简称为他汀类。自1987年第一个他汀药物即洛伐他汀(lovastatin) 被批准用于治疗高脂血症以来，现已有5种他汀类药物可供临床选用。他汀类降脂作用的机制目前认为是由于该类能抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG-CoA还原酶，造成细胞内游离胆固醇减少，并通过反馈性上调细胞表面LDL受体的表达，因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强，加速了循环血液中VLDL残粒(或IDL)和LDL的清除。因HMG-CoA还原酶在午夜活性最高，故该类药物应在晚餐后1次顿服。 1、他汀类药物的疗效 近年来的大型冠心病1、2级预防的临床试验结果一致证实，他汀类药物能有效地降低LDL-C水平，稍降低甘油三酯(TG)水平和升高HDL-C水平，显著降低CHD事件及脑卒中发生率，并使患者总死亡率下降。上述研究肯定了他汀类药物对血脂调节的有益作用，使CHD的防治取得了跨时代的进步。 除调节血脂外，他汀类药物还可逆转动脉内、中膜增厚，稳定粥样硬化斑块，发挥抗动脉粥样硬化作用；改善血管内膜功能，使内膜一氧化氮(NO)合成增多，减少应激反应、左心室肥厚和蛋白尿的发生。 2、常用他汀类药物 目前在国内临床上应用的他汀类调脂药主要包括：辛伐他汀(Simvastatin)，5～40mg/d；普伐他汀(Pravastatin)，10～40mg/d；氟伐他汀(Fluvastatin)，20～40mg/d；阿伐他汀(Atovastatin)，10～80mg/d；洛伐他汀(Lovastatin)，10～80mg/d等。各种不同他汀制剂的降脂效果和防治冠心病的作用可能有所不同，但在某种剂量范围内，这5种他汀类药的降低总胆固醇、LDL-C和甘油三酯以及升高HDL-C的疗效具可比性。同时，他汀类药物降低总胆固醇和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但并非呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大一倍时，其降低总胆固醇的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。 表1 他汀类药物对高胆固醇血症患者脂质和脂蛋白影响的比较 他汀类药物（ mg ） 脂质和脂蛋白的改变水平 阿托伐他 汀 辛伐他 汀 洛 伐他 汀 普伐他 汀 氟伐他 汀 总胆固醇 LDL-C HDL-C 甘油三酯 10 20 20 40 -22% -27% 4 ～ 8% -10 ～ 15% 10 20 40 40 80 -27% -34% 4 ～ 8% -10 ～ 20% 20 40 80 -32% -41% 4 ～ 8% -15 ～ 25% 40 80 -37% -48% 4 ～ 8% -20 ～ 30% 80 -42% -55% 4 ～ 8% -25 ～ 35% 3、主要不良反应 他汀类药物不良反应主要表现为消化道功能紊乱、转氨酶(ALT)升高、白内障、失眠、皮疹、肌病。且尤以肌病发生较为严重，特别是与贝特类药物合用时，应注意询问患者有无肌无力或肌痛症状发生，并同时监测肝、肾功能和肌酸激酶(CPK)及ALT有无变化，以防止发生更严重的横纹肌溶解。 二、烟酸及其衍生物     烟酸类降脂药所适用范围较广，副作用也比较轻。 烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。其服药剂量越大，疗效越明显，但副反应也相对增多。为克服其用量大、副作用多的缺点，临床常用其衍生物(包括烟酸酯类药物) 。烟酸的降脂作用机制尚不十分明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中极低密度脂蛋白（VLDL）合成和分泌有关。此外，烟酸还具有促进脂蛋白脂酶的活性，加速脂蛋白中甘油三酯的水解，因而其降TG的作用明显。临床上观察到，烟酸既降低胆固醇又降低甘油三酯，同时还具有升高HDL-C的作用。常规剂量下，烟酸可使TC降低10%～15%，LDL-C降低15%～20%，TG降低20%～40%，并使HDL-C轻度至中度升高。所以，该类药物的适用范围较广，可用于除纯合子型家族性高胆固醇血症及I型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症。 目前临床应用的该类药物及其用法、用量包括：(1) 烟酸，0.5g/ 次，4 次/ d ，渐增至1～2g/ 次，3次/ d ，最大剂量不宜超过9g/ d；(2) 烟酸肌醇酯，0.2～0.6g/ 次，3次/ d；(3) 烟酸维E 酯，0.1～0.2g/ 次，3次/d；(4) 阿昔莫司，0.2g/ 次，3 次/ d 。上述药物在治疗剂量下，不但可降低TG 及LDL - C 的血浆浓度，同时能明显升高HDL - C 的血浆浓度。尤其是阿昔莫司，其t 1/ 2可达2h ，且不引起游离脂肪酸反跳和胰岛素抵抗，也不引起血尿酸增高，因此可用于糖尿病和痛风患者的治疗。 该类药物不良反应主要表现为因皮肤血管扩张而出现的红斑、皮肤发红、潮热、皮肤瘙痒、头痛、乏力等，并可能与前列腺素的释放有关，故可用阿司匹林和吲哚美辛对抗治疗。 三、贝特类     复方制剂减少了贝特类药物的副作用；其适应证主要为高甘油三酯血症。 贝特类药物通过激活过氧化酶体增殖物激活型受体(Peroxisome prolifr atoractivated receptor，PPAR)增加脂蛋白酶和载脂蛋白的基因表达并增加其血中浓度和升高HDL-C血浆水平，促进富含TG的乳糜微粒(CM)和VLDL的分解，并可抑制肝脏合成VLDL，从而降低TG的血浆水平；此外，其还可减少HMG-CoA还原酶受体的合成而抑制HMG-CoA的作用，减少TC在肝脏中的合成，并可增加肝脏LDL受体的数量，加速LDL的清除，继而降低血浆中TC及LDL水平。其适应证为高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。 1、常用贝特类药物 氯贝丁酯是一种最早的贝特类药，因其具有胃肠刺激作用强、易复发及胆石症发病率高的缺点，现已基本被临床淘汰。为达到增强疗效、减少不良反应的目的，人们通过组成复方制剂及改变结构开发出不少同类产品。其中复方制剂包括：复方氯贝丁酯钙、脉康片、脉舒片、心脉康片，据报道其不但保持了氯贝丁酯降TG的作用，且降TC作用增强，副作用明显减少。以改变氯贝丁酯结构衍生出来的药物及其应用剂量有： (1)微粒化非诺贝特(Lipanthyl)，200mg/d； (2)苯扎贝特(Bezafibrate) 600mg/d，分3次应用；苯扎贝特(Bezafibrate)缓释剂，400mg/d； (3)吉非罗齐(Gemfibrozil)，900mg/d，分3次或1200mg/d，分2次；吉非罗齐缓释剂，900mg/d； (4)利贝特(Lifibrate)，50～75mg/d，分2次～3次； (5)益多脂(Duolip)，500～750mg/d，分2次～3次；(6)环丙贝特(西普洛贝特)，100～200mg/d。上述药物在治疗剂量下可使血浆TG水平降低20%～50%，TC、LDL-C降低10%～15%，HDL-C升高10%～15%。 2、不良反应 该类药物不良反应主要表现为胃痛、腹胀、腹泻等胃肠道反应及一过性ALT升高和肾功能损害，且程度较轻，一般不影响治疗。此外，孕妇及哺乳期妇女应禁用该类药物，肝、肾功能不全者慎用。 四、胆酸螯合剂 这类药物也称为胆酸隔置剂，主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。同时伴有肝内胆酸合成增加，引起肝细胞内游离胆固醇含量减少，反馈性上调肝细胞表面LDL受体表达，加速血浆LDL分解代谢，使血浆胆固醇和LDL-C浓度降低。 1、常用药物 (1) 考来烯胺(Cholestyramine) 应用方法为4～5g，3次/d，总量每日不超过24g。为了减少副作用，增加病人的耐受性，可从小剂量开始用药，1～3个月内达最大耐受量。考来烯胺(24g/d)可使原发性高胆固醇血症患者TC和LDL-C分别下降13.4％与20.3％。 (2) 考来替泊(Colestipol) 常用剂量为10～20g，1～2次/d。考来替泊30g/d和烟酸3～12g/d（根据TC高低决定烟酸剂量的大小），可使TC、TG、LDL-C分别降低26%、22%与43%；HDL-C升高37%。 2、不良反应 该类药物在肠道内不吸收，不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹胀、肠梗阻等。此外，该类药物可影响镁、钙、铁、锌、脂肪及脂溶性维生素和叶酸在肠道的吸收。因此，应用时要注意补充相应元素。其还可影响酸性药物的吸收，如华法令、环孢多肽等，应尽量避免两者合用。 五、其他降脂药物     其他类降脂药，虽机制尚不明确，但不同药物具有各自的特点，因而适用于不同病症。 包括弹性酶(elastase)、普罗布考(probucol)、泛硫乙胺(pantethine)等。 这些药物的降脂作用机理均不明确。 1、弹性酶 常用剂量为300单位，每天3 次。该药是由胰腺提取或由微生物发酵制得的一种易溶解的弹性蛋白。其降脂机理可能是通过阻止胆固醇合成并促进胆固醇转化成胆酸。可使血浆TC降低5%-10%。 由于其作用较弱，故单独使用仅适合于轻度高胆固醇血症。本品几乎无不良反应。 2、普罗布考 普罗布考又名丙丁酚，常用剂量为0.5g，每天2次。本品吸收入体内后，可掺入到LDL 颗粒核心中，因而有可能改变LDL的结构，使LDL易通过非受体途径被清除。此外，该药可能还具有使肝细胞LDL受体活性增加和抑制小肠吸收胆固醇的作用。有人观察到，丙丁酚还是一种强力抗氧化剂。 可使血浆TC降低20%-25%，LDL-C降低5%-15%，而HDL-C也明显降低(可达25%)。 主要适用于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。用药期间，患者跟腱及皮肤黄色瘤可见消退。 丙丁酚的常见副作用包括恶心、腹泻、消化不良等； 亦可引起嗜酸细胞增多，血浆尿酸浓度增高； 最严重的副作用是引起QT 间期延长。有室性心律失常或QT间期延长者禁用。 3、泛硫乙酸 泛硫乙酸又名潘特生，常用剂量为0.2g，每天3 次。本品的分子结构是CoA的组成成份，能促进血浆脂质的正常代谢，并可抑制过氧化脂质的形成。其临床疗效为中等程度，可使血浆TC降低5%-15%，TG降低23%-32%，HDL -C升高10%-20%。该药的副作用少而轻。 4、鱼油制剂 国内临床上应用的鱼油制剂有多烯康、脉络康及鱼烯康制剂，用量为1.8g，3次/d。主要含二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳已烯酸(DHA)。其降低血脂的作用机理尚不十分清楚，可能与抑制肝脏合成VLDL有关。鱼油制剂仅有轻度降低 TG 和稍升高HDL-C的作用，对TC和LDL-C无影响。主要用于高甘油三酯血症。常见副作用为鱼腥味所致的恶心，一般难以长期坚持服用，服药后约有2%～3%的病人出现消化道症状如恶心、消化不良、腹胀、便秘，少数病例出现转氨酶或肌酸激酶轻度升高，罕有引起肌病的报道。 六、降脂药物的临床应用     应根据血脂异常的类型及冠心病危险性的高低而选择合适的降脂药物；并适时地利用联合用药方案。 目前，尚没有确定合适降脂药物的公认标准，应根据患者血脂异常的类型及其冠心病危险性的高低而选择合适的降脂药物。临床上目前主要是根据病人高脂血症的类型而选择用药。 1、单纯性高胆固醇血症 单纯性高胆固醇血症是指血浆胆固醇水平高于正常，而血浆甘油三酯则正常。这种情况可选用胆酸螯合剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、普鲁布考、弹性酶和烟酸，其中以HMG-CoA还原酶抑制剂为最佳选择。 2、单纯性高甘油三酯血症 轻至中度高甘油三酯血症常可通过饮食治疗使血浆甘油三酯水平降至正常，不必进行药物治疗。而对于中度以上的高甘油三酯血症，则可选用鱼油制剂和苯氧芳酸类调脂药物。 3、混合型高脂血症 混合型高脂血症是指既有血浆胆固醇水平升高又有血浆甘油三水平升高。这种情况还可分为两种亚型: 以胆固醇升高为主或是以甘油三酯升高为主。若是以胆固醇升高为主，则首选HMG-CoA还原酶抑制剂；如果是以甘油三酯升高为主，则可先试用苯氧芳酸类。烟酸类制剂对于这种类型血脂异常也较为适合。 4、联合用药 对于严重的高脂血症患者，单用一种调脂药，可能难以达到理想的调脂效果，这时可考虑采用联合用药。简单说来，只要不是同一类调脂药物，均可考虑联合用药。 临床上常采用联合用药是： ●对于严重高胆固醇血症，若单种药物的降脂效果不理想，可采用HMG-CoA还原酶抑制剂+ 胆酸螯合剂或+烟酸或+苯氧芳酸制剂。 ●对于重度高甘油三酯血症者，可采用鱼油+苯氧芳酸类。 七、用药注意事项 从冠心病防治的角度来说，一般认为合适的降脂药物应具备下列的特点： ●降脂效果尤其降胆固醇效果确切；应用常规剂量在4-6周内能使TC降低20%(LDL-C降低25%)以上，并具有降低TG和升高 HDL-C的作用； ●病人耐受性好，不良反应少见，不产生严重的毒、副作用； ●已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率，不增加非心血管病死亡率； ●具有良好的成本效益比。 现有的大量临床证据表明，为了防治冠心病，应首选他汀类降脂药。 血脂异常的治疗一般需要长期坚持，方可获得明显的临床益处。服药期间应定期随诊，在开始药物治疗后4～6周内，应复查血浆胆固醇、甘油三酯和HDL-C，根据血脂改变而调整用药。如果血脂未能降至达标，则应增加药物的剂量或改用其他降脂药物，也可考虑联合用药。若经治疗后血脂已降至正常或已达到目标值，则继续按同量剂量用药，除非血脂已降至很低时，一般不要减少药物的剂量。长期连续用药时，应每3～6月复查血脂，并同时复查肝肾功能和测肌酸激酶。

对降脂药物有了一定了解，多谢提供