关于地塞米松的问题

地塞米松为什么会加重水杨酸类的毒性

药理：
　　本品极易自消化道吸收，其血浆Ｔ1/2为190分钟，组织Ｔ1/2为3日，肌注地塞米松磷酸钠或地塞米松醋酸酯后分别于1小时和8小时达血药浓度峰值。本品血浆蛋白结合率较其他皮质激素类药物为低。本品0.75mg的抗炎活性相当于5mg泼尼松龙。

　　适应症：
　　适应证同泼尼松龙，本品还可用于预防新生儿呼吸窘迫综合征、降低颅内高压以及柯兴综合征的诊断与病因鉴别诊断。
　　（泼尼松龙适应证：肾上腺皮质激素类药。主要用于过敏性与炎症性疾病。由于本品潴钠作用较弱，故一般不用作肾上腺皮质功能减退的替代治疗。）

　　用法用量：
　　成人开始口服剂量为每次0.75～3mg，每日2～4次。维持量约每日0.75mg，视病情而定。本品静脉给药常用于危重疾病，如严重休克等的治疗，一般剂量，静脉注射地塞米松磷酸钠每次2～20mg；静脉滴注时，应以5％葡萄糖注射液稀释，可2～6小时重复给药至病情稳定，但大剂量连续给药一般不超过72小时。本品还可用于缓解恶性肿瘤所致的脑水肿，首剂静脉推注10mg，随后每6小时肌内注射4mg，一般12～24小时患者可有所好转，于2～4天后逐渐减量，5～7天停药。对于不宜手术的脑肿瘤，首剂可静脉推注50mg，以后每2小时重复给予8mg，数天后再渐减至每日2mg，分2～3次静脉给予。
　　地塞米松醋酸酯和地塞米松磷酸钠还可用于肌内注射或关节腔、软组织等损伤部位内注射。肌内注射量为每次8～16mg，间隔2～3周注射一次；关节腔内注射量一般为每次0.8～4mg，按关节腔大小而定。

　　[制剂与规格]地塞米松片0.75mg
　　地塞米松磷酸钠注射液（1）1ml：2mg（2）1ml：5mg
　　地塞米松软膏或霜剂0.05～0.1％
　　口服，一日0.75-6mg，分2-4次服，维持量，一日0.5-0.75mg；肌注（醋酸地塞米松注射液），一次8-16mg，间隔2-3周一次。静滴（地塞米松磷酸钠注射液），每次2-20mg，或遵医嘱。时间药理学用药方法参考：长期服药应模拟自然分泌激素规律给药。早七时服3/4或全量。下午1时补足全量。1点以后不用药。——[英]D.R.劳伦斯：临床药理学。人民卫生出版社，1985。

　　禁用慎用：
　　（1）妊娠期用药；糖皮质激素可通过胎盘。动物实验研究证实孕期给药可增加胚胎鄂裂，胎盘功能不全、自发性流产和子宫内生长发育迟缓的发生率。人类使用药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。尚未证明对人类有致畸作用。妊娠时曾接受一定剂量的糖皮质激素者，所产的婴儿需注意观察是否出现肾上腺皮质功能减退的表现。
　　对早产儿，为避免呼吸窘迫综合征，而在分娩前给母亲使用地塞米松，以诱导早产儿肺表面活化蛋白的形成，由于仅短期应用，对幼儿的生长和发育未见有不良影响。
　　（2）哺乳期用药：生理剂量或低药理剂量（每天可的松25mg或强的松5mg，或更少）对婴儿一般无不良影响。但是，如乳母接受药理性大剂量的糖皮质激素，则不应哺乳，由于糖皮质激素可由乳汁中排泄，对婴儿造成不良影响，如生长受抑制、肾上腺皮质功能受抑制等。
　　（3）小儿用药：小儿如长期使用肾上腺皮质激素，需十分慎重，因激素可抑制患儿的生长和发育，如确有必要长期使用，应采用短效（如可的松）或中效制剂（如强的松），避免使用长效制剂（如地塞米松）。
　　口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用。儿童或少年患者长程使用糖皮质激素必须密切观察，患儿发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性都增加。
　　儿童使用激素的剂量除了一般的按年龄或体重而定外，更应当按疾病的严重程度和患儿对治疗的反应而定。对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗，其激素的用量应根据体表面积而定，如果按体重而定，则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿。 医学教育网搜集整理
　　（4）老年用药：老年患者用糖皮质激素易发生高血压。老年患者尤其是更年后的女性应用糖皮质激素易发生骨质疏松。
　　（5）糖皮质激素与感染：肾上腺皮质功能减退症患者易发生感染，且多严重，为重要的死亡原因，给予生理剂量的肾上腺皮质激素可提高病人对感染的抵抗力。非肾上腺皮质功能减退患者接受药理剂量糖皮质激素后易发生感染，这是由于患者原有的疾病往往已削弱了细胞免疫及（或）体液免疫功能，长疗程超生理剂量皮质类固醇使患者的炎性反应、细胞免疫、体液免疫功能减弱，由皮肤、粘膜等部位侵入的病原菌不能得到控制。
　　在激素作用下，原来已被控制的感染可活动起来，最常见者为结核感染复发。接受糖皮质激素的病人在发生感染后，因炎性反应轻微，临床症状不明显而易于漏诊。以上说明非生理性糖皮质激素对抗感染不利。但另一方面，在某些感染时应用激素可减轻组织的破坏、减少渗出、减轻感染中毒症状，但必须同时用有效的抗生素治疗、密切观察病情变化，在短期用药后，即应迅速减量、停药。
　　（6）下列情况应慎用；心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、憩室炎、情绪不稳定和有精神病倾向、全身性真菌感染、青光眼、肝功能损害、眼单纯性疱疹、高脂蛋白血症、高血压、甲减（此时糖皮质激素作用增强）、重症肌无力、骨质疏松、胃溃疡、胃炎或食管炎、肾功能损害或结石、结核病等。
　　（7）以下情况不宜用糖皮质激素：严重的精神病史，活动性胃、十二指肠溃疡，新近胃肠吻合术后，较重的骨质疏松，明显的糖尿病，严重的高血压，未能用抗菌药物控制的病毒、细菌、霉菌感染。

　　胃肠溃疡，骨质疏松，伤口愈合不良等。溃疡病，血栓性静脉炎，活动性肺结核，肠吻合术后忌用，孕妇禁用。

　　给药说明：
　　（1）肾上腺皮质功能减退症患者需终生服用生理替代剂量的肾上腺皮质激素，对未发生应激状态的患者每日用氢化可的松20～30mg，或可的松25～37.5mg，根据患者的体重、工作强度适当增减。一日量的2/3在清晨服用，另1/3在下午服用。必要时可加用小量盐皮质激素，注意不可过量，以免发生浮肿、高血压。
　　对急性肾上腺皮质功能减退症或慢性患者，在发生严重应激状况时需静脉滴注氢化可的松，每日约200～300mg，同时，应采用相应的抗感染、抗休克等措施。
　　（2）肾上腺酶系缺陷所致的肾上腺增生症，应长期使用生理剂量的糖皮质激素，以抑制ACTH的过度分泌，使过多的雄激素减少（21-羟化酶缺陷）。可用氢化可的松，于上午服用全日量的1/3，傍晚服用2/3.如用地塞米松，可每日服用一次。
　　（3）肾上腺以外的疾病，利用糖皮质激素的药理作用，大致可分为以下三类情况。①急症，如过敏性休克、感染性休克、严重哮喘持续状态、器官移植抗排斥反应，往往需静脉给予大剂量糖皮质激素，每日数百以至1000mg，疗程限于3～5天，必须同时应用有关的其他有效治疗，如感染性休克应用有效抗生素，过敏性休克时用肾上腺素、抗组胺药。②中程治疗：对一些较严重的疾病，如肾病综合征、狼疮性肾炎、恶性浸润性突眼，应采用药理剂量的人工合成制剂，如每日口服强的松40～60mg，分次服用，奏效后减至维持量，疗程为4～8周。用药剂量和疗程需根据病情的程度和治疗效果而予以调整。③长程治疗：慢性疾病，如类风湿性关节炎、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮，应尽量采用其他治疗方法，必要时用糖皮质激素，采用尽可能小的剂量，病情有好转时即减量，宜每天上午服一次或隔日上午服一次中效制剂（如强的松），以尽可能减轻对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。对于病情较重者，在隔天疗法的不服激素日，可加用其他治疗措施。
　　（1）本品为长效制剂，其抗炎、抗毒和抗过敏作用比泼尼松更为显著。
　　（2）其潴钠作用微弱，不宜用作肾上腺皮质功能不全的替代治疗。
　　（3）本品较大剂量易引起糖尿病和类柯兴综合征症状。
　　（4）本品对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较强。
　　随访检查：长期应用糖皮质激素者，应定期检查以下项目：①血糖、尿糖或糖耐量试验，尤其是有糖尿病或糖尿病倾向者；②小儿应定期监测生长和发育情况；③眼科检查，注意白内障、青光眼或眼部感染的发生；④血清电解质和大便隐血；⑤高血压和骨质疏松的检查，尤以老年人为然。

　　不良反应：
　　糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显不良反应，不良反应多发生在应用药理剂量时，而且与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。常见不良反应有以下几类。
　　（1）静脉迅速给予大剂量可能发生全身性的过敏反应，包括面部、鼻粘膜、眼睑肿胀，荨麻疹，气短，胸闷，喘鸣。
　　（2）长程用药可引起以下副作用：医源性柯兴综合征面容和体态、体重增加、下肢浮肿、紫纹、易出血倾向、创口愈合不良、痤疮、月经紊乱、肱或股骨头缺血性坏死、骨质疏松或骨折（包括脊椎压缩性骨折、长骨病理性骨折）、肌无力、肌萎缩、低血钾综合征、胃肠道刺激（恶心、呕吐）、胰腺炎、消化性溃疡或肠穿孔，儿童生长受到抑制、青光眼、白内障、良性颅内压升高综合征、糖耐量减退和糖尿病加重。
　　（3）患者可出现精神症状：欣快感、激动、不安、谵妄、定向力障碍，也可表现为抑制。精神症状尤易发生于患慢性消耗性疾病的人及以往有过精神不正常者。在用量达每日强的松40mg或更多，用药数日至二周即可出现。
　　（4）并发感染为糖皮质激素的主要不良反应。以真菌、结核菌、葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌和各种疱疹病毒感染为主。多发生在中程或长程疗法时，但亦可在短期用大剂量后出现。
　　（5）下丘脑-垂体-肾上腺轴受到抑制，为激素治疗的重要并发症，其发生与制剂、剂量、疗程等因素有关。每日用强的松20mg以上，历时3周以上，以及出现医源性柯兴综合征时，应考虑肾上腺功能已受到抑制。
　　（6）糖皮质激素停药后综合征可有以下各种不同的情况。①下丘脑-垂体-肾上腺功能减退，可表现为乏力、软弱、食欲减退、恶心、呕吐、血压偏低、长程治疗后此轴心功能的恢复一般需要9～12个月，功能恢复的先后依次为：i.下丘脑促肾上腺皮质激素释放素（CRF）分泌恢复并增多；ii.ACTH分泌恢复并高于正常，此时肾上腺皮质激素的分泌仍偏低；iii.氢皮质素的基础分泌恢复正常、垂体ACTH的分泌由原来偏多而恢复正常；iV.下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴对应激的反应恢复正常。②停药后原来疾病已被控制的症状重新出现。为了避免肾上腺皮质功能减退的发生及原来疾病症状的复燃，在长程激素治疗后应缓慢地逐渐减量，并由原来的一日服用数次，改为每日上午服药一次，或隔日上午服药一次。③糖皮质激素停药综合征。有时患者在停药后出现头晕、昏厥倾向、腹痛或背痛、低热、食欲减退、恶心、呕吐、肌肉或关节疼痛、头疼、乏力、软弱，经仔细检查如能排除肾上腺皮质功能减退和原来疾病的复燃，则可考虑为对糖皮质激素的依赖综合征。
　　体重增加，多毛症，痤疮，血糖及血压升高，水钠潴留，类柯兴氏综合征。长期使用引起精神失常或错乱。
　　本品引起精神病复发，使精神不稳定或有精神病倾向的病人病情恶化，其发生率比其他同类药品高很多，大剂量的本品能诱发癫痫发作及过敏性休克，本品的生理活性较强，长期用等效低剂量即会出现垂体前列腺轴的抑制。

　　相互作用：
　　（1）非甾体消炎镇痛药可加强糖皮质激素的致溃疡作用。
　　（2）可增强对乙酰氨基酚的肝毒性。
　　（3）氨鲁米特（aminoglutethimide）能抑制肾上腺皮质功能，加速地塞米松的代谢，使其半衰期缩短2倍。
　　（4）与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时，可加重低钾血症，应注意血钾和心脏功能变化，长期与碳酸酐酶抑制剂合用，易发生低血钙和骨质疏松。
　　（5）与蛋白质同化激素合用，可增加水肿的发生率，使痤疮加重。
　　（6）与制酸药合用，可减少强的松或地塞米松的吸收。
　　（7）与抗胆碱能药（如阿托品）长期合用，可致眼压增高。
　　（8）三环类抗抑郁药可使糖皮质激素引起的精神症状加重。
　　（9）与降糖药如胰岛素合用时，因可使糖尿病患者血糖升高，应适当调整降糖药剂量。
　　（10）甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加，故甲状腺激素或抗甲状腺药与糖皮质激素合用时，应适当调整后者的剂量。
　　（11）与避孕药或雌激素制剂合用；可加强糖皮质激素的治疗作用和不良反应。
　　（12）与强心苷合用，可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。
　　（13）与排钾利尿药合用，可致严重低血钾，并由于水钠潴留而减弱利尿药的排钠利尿效应。
　　（14）与麻黄碱合用，可增强糖皮质激素的代谢清除。
　　（15）与免疫抑制剂合用，可增加感染的危险性，并可能诱发淋巴瘤或其他淋巴细胞增生性疾病。
　　（16）糖皮质激素，尤其是强的松龙可增加异烟肼在肝脏代谢和排泄，降低异烟肼的血药浓度和疗效。
　　（17）糖皮质激素可促进美西律在体内代谢，降低血药浓度。
　　（18）与水杨酸盐合用，可减少血浆水杨酸盐的浓度。
　　（19）与生长激素合用，可抑制后者的促生长作用。

地塞米松加重水杨酸类的毒性，如阿司匹林胃，地塞米松加重胃溃疡。阿司匹林哮喘地塞米松可以掩盖其过敏反应。
有研究——
地塞米松对水杨酸钠减低豚鼠耳蜗血流量的研究

　　第三军医大学学报1999年第21卷第2期

　　朱瑾　刘兆华

　　提　要　目的：检测水杨酸钠对耳蜗血流量(Cochlear blood flow,CoBF)的影响，探讨水杨酸盐耳毒性发生的机制。方法：采用激光多谱勒血流计(LDF)测定生理盐水对照组、地塞米松对照组、水杨酸钠模型组和地塞米松预处理组在用药前和用药后5、10、20、30 minCoBF的变化。结果：水杨酸钠模型组在用药后10 min CoBF开始下降(P＜0.05)，20 min较其它组明显减少(P＜0.01)，30 min较用药前减少近40%；地塞米松预处理组CoBF在用药后5、10、20 min无明显改变，30 min时较用药前减少(P＜0.05)，与模型组比较差异仍非常显著(P＜0.01)。结论：水杨酸钠可减少耳蜗血流量，地塞米松可减轻水杨酸盐对耳蜗血流量的影响，内耳花生四烯酸代谢异常可能介导了水杨酸盐耳毒性的发生。

　　关键词：水杨酸盐耳毒性　耳蜗血流量　地塞米松　豚鼠

　　水杨酸类药物是临床最常用的药物之一，如阿司匹林。其耳毒性的发生率较高，通常表现为耳鸣和听力下降。水杨酸类药物耳毒性机制尚不清楚，国内未见报道，最近国外有研究表明耳蜗血流量(Cochlear blood flow,CoBF)的减少与其耳毒性的发生密切相关［1］。由于水杨酸类药物和皮质类固醇均影响花生四烯酸的代谢［2］，后者的代谢产物为血管活性物质，为此，本研究以地塞米松作为治疗药物，采用激光多谱勒血流计(LDF)测定耳蜗血流量，以期进一步明确水杨酸类药物对耳蜗血流量的影响以及花生四烯酸代谢产物在其发病机制中的作用。

　　1　材料与方法

　　1.1　实验动物分组

　　32只健康雄性白色红目豚鼠，耳廓反射灵敏，体重250～350 g。参照文献［3］，随机分为4组：①生理盐水对照组：腹注生理盐水1 ml；②地塞米松对照组：腹注地塞米松2 mg/kg；③水杨酸钠模型组：腹注水杨酸钠500 mg/kg;④地塞米松预处理组：腹注地塞米松2 mg/kg后再腹注水杨酸钠500 mg/kg。分别在用药前和用药后5、10、20、30 min测定耳蜗血流量。

　　1.2　实验步骤

　　豚鼠用0.3%戊巴比妥钠(30 mg/kg)腹腔注射麻醉，仰卧固定于具有保温装置的手术台上。气管切开后插入自制气管插管，接小动物呼吸机，人工间歇正压呼吸。左侧颈总动脉插管，监测血压。腹侧径路打开右侧听泡，用棉扦仔细拭去耳蜗底回骨壁表面粘膜，将激光多谱勒血流计(LDF-3型，天津南开大学实验仪器厂)探头垂直置于耳蜗底回骨壁上(探头直径1.59 mm)，固定。接通LDF，在各时相点记录LDF显示屏上的读数，取3次读数的平均值作为血流量指标。

　　1.3　统计学分析

　　实验数据以X±s表示，采用SPLM软件包进行方差分析。

　　2　结果

　　4组动物不同时相耳蜗血流量的变化见表1。由于激光多谱勒血流计的输出数是一个相对值，不能用血流量的物理单位表示，本实验中耳蜗血流量数据以与正常基础血流量的平均百分变化率表示。结果发现不同药物处理后5 min和10 min 4组动物血流量间差异无显著性；20 min时，水杨酸钠模型组血流量与其它组比较明显减少(P＜0.01)，其它3组间血流量差异不明显(P＞0.05)；30 min时，模型组血流量继续下降，此时地塞米松预处理组血流量比地塞米松对照组显著下降(P＜0.05),但仍非常显著高于模型组血流量(P＜0.01)。

　　同一组内不同时相点血流量的分析结果显示生理盐水对照组和地塞米松对照组用药前、后各时相点血流量无改变(P＞0.05)；模型组动物注射水杨酸钠后10 min血流量开始下降(P＜0.05)，20 min时下降非常显著(P＜0.01)，30 min血流量较用药前减少近40%；地塞米松预处理组动物在用药后5、10、20 min血流量无明显变化，但30 min时血流量较用药前显著减少(P＜0.05)，比用药后5 min所测血流量亦非常显著减少(P＜0.01)。

　　本实验过程中各组动物血压基本保持稳定(波动小于10%)。有研究表明一定情况下由于局部耳蜗血流调控机制的作用，系统血压的变化不会影响耳蜗血流量［4］。因此，我们在结果分析中，忽略不计血压改变可能造成的影响。另外，实验中因麻醉意外、手术事故死亡的动物不包括在本组32只实验动物中。

表1　不同时相、不同处理动物耳蜗血流量变化率(%，X±s)

　　tab 1　Changes in CoBF from baseline after different treatment at different time(%，X±s)

Group 5 min 10 min 20 min 30 min F P
Saline control 100.67±5.97 96.68±8.70 94.79±8.70 96.67±5.36 1.180 0.343
Dex control 98.72±4.86 99.78±4.98 98.01±9.10 98.95±5.57 0.120 0.948
NaSa model 95.81±9.56 90.90±7.61 73.18±4.77*#☆ 63.60±5.94*# 56.522 0.000
Dex pretreat 100.58±5.10 95.48±8.60 96.28±5.91 90.51±5.61 7.858 0.000
F 0.886 1.953 20.144 67.116
P 0.460 0.144 0.000 0.000

　　*＜0.01 vs other groups；#：P＜0.01 vs that at 5 min, 10 min；☆：P＜0.05 vs that at 30 min

　　3　讨论

　　随着内耳微循环研究的深入，耳蜗微循环血流量测定技术也得到发展。过去常用的方法包括微球法、氢廓清法和活体显微镜技术，最近，LDF开始应用于耳蜗微循环研究［5］。本实验发现LDF具有操作简便、重复性好、灵敏度高、相对无创性等优点，是连续动态观测CoBF的有效方法。实验中需严格控制实验条件，尽可能减少外部光源的直接照射和环境噪音的影响。

　　耳蜗血流量的减少可介导一些内耳疾病如突发性聋、老年性聋和噪声性聋的发生。国外亦有研究认为耳蜗血流量的减少可能是水杨酸盐诱导耳毒性发生的机制之一［1］。本实验采用激光多谱勒血流计连续动态地观测了使用水杨酸盐前后耳蜗血流量的变化，结果进一步支持水杨酸类药物作用于耳蜗血管的观点。

　　水杨酸类药物抗炎作用的机制之一是通过阻断前列腺素环氧化酶的活性以抑制花生四烯酸的代谢产物前列腺素类的合成。众所周知，花生四烯酸是前列腺素类(PGs)和白三烯类(LTs)的前体，而后者是作用于血管的介质，可影响血管的舒缩功能，耳蜗侧壁血管内皮合成的前列腺素类主要是PGI2和PGE2，均为扩血管物质［6］。我们认为水杨酸类药物正是通过阻断前列腺素环氧化酶的活性减少了耳蜗侧壁血管内皮扩血管介质PGI2和PGE2的生成、相应刺激了缩血管介质LTs的合成，从而导致了耳蜗血流量的减少。花生四烯酸的生物合成可受到药物的抑制，抑制磷脂酶A2(PLA2)可减少前体脂肪酸、花生四烯酸的释放，从而影响其代谢产物的合成。糖皮质激素可通过诱导脂质素(Lipocortin)的合成抑制PLA2的活性，减少花生四烯酸的释放，最终抑制PGs和LTs的生成［2］。我们推测糖皮质激素可减少水杨酸类药物介导的缩血管介质LTs生成的增加，缓解耳蜗血流量的减少。本实验结果证实了这种推测，地塞米松预处理组耳蜗血流量在用药后20 min和30 min明显高于水杨酸钠模型组(P＜0.01)；尽管30 min时地塞米松预处理组耳蜗血流量较用药前和用药后5 min时减少(P＜0.05)，我们推测这可能与花生四烯酸代谢未被完全抑制以及地塞米松与水杨酸钠在体内代谢时间的差异有关。本实验表明地塞米松在一定程度上可防止水杨酸钠对耳蜗血流量的影响，这为临床防治水杨酸类药物耳毒性提供了一定的理论依据，并进一步证实了内耳花生四烯酸代谢异常介导了水杨酸盐耳毒性的发生。

　　作者简介：朱瑾，女，30岁，主治医生，讲师，硕士，现在附属西南医院耳鼻咽喉科　重庆，400038作者单位：第三军医大学附属大坪医院耳鼻咽喉科　重庆，400042

　　参考文献

　　1　Dider A, Miller J M, Nuttall A l. The vascular component of sodium salicylate ototoxicity in the guinea pig. hear Res,1993,69(1-2):199

　　2　Campbell W B. Lipid-derived autacoids:eicosanoids and platelet-activating factor. In:Gilman A G, Rall T W, Nies A S,et al. eds. The pharmacological basis of therapeutics. 8th ed. New York:Goodman and Gilmian,1990.600～617

　　3　Park Y S, Jung T T K, Choi D J,　et al. Effect of corticosteroide treatment on salicylate ototoxicity. Ann Otol Rhinol Laryngol,1994,103(11)：896

　　4　Nagahara K, Aoyama T, Fukuse S,　et al. Effects of prostaglandins on perilymphatic oxygenation. Enhancement of cochlear autoregulation by prostacyclin. Acta Otolaryngol,1988,456(Suppl):143

　　5　Yazawa Y, Kitahara M. Endolymphatic sac blood flow versus cochlear blood flow following intravenous administration of isosorbide in guinea pig. Acta otolaryngol,1994,510(Suppl):29

　　6　Kawata R, Urada Y, Tachibana M,　et al. Prostaglandin synthesis by the cochlear. Prostaglandins,1988,35(2):173

我找到的和反老师的一样：

按照反老的观点，应该是与非甾体消炎药的合用问题，
按照这位兄弟的文献（18）与水杨酸盐合用，可减少血浆水杨酸盐的浓度。
那么是什么毒性呢？肾功能吗？

认真地阅读了，谢谢分享！