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在网上搜了一下,找到一篇文章,可能会有一定的借鉴:
《由AUGMENTIN浅析复方抗生素不同配比开发的一般考虑》
摘要:本文通过介绍AUGMENTIN(阿莫西林和克拉维酸钾组成的复方)不同配比的情况并分析了它们产生的背景和原因,希望对国内含β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素不同配比的开发有所借鉴。
关键词:AUGMENTIN,β-内酰胺酶抑制剂,复方抗生素,配比
目前,与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方抗生素(以下简称复方抗生素)的研究在我国异常活跃,这体现在新的不同组方和新的不同配比不断涌现。这些品种的科学性、合理性及必要性何在?开发它们又需要考虑哪些问题?等等,这是我们针对这种现象一直不断思考的问题。在对国内外类似品种的调研中,发现了一个特殊的品种——AUGMENTIN,即阿莫西林和克拉维酸钾组成的复方。本文介绍AUGMENTIN不同配比的情况并分析了它们产生的背景和原因,以期对国内该类复方抗生素不同配比的开发有所借鉴。
一、AUGMENTIN不同配比的背景调研情况
AUGMENTIN最早是由美国GlaxoSmithKline公司开发的品种。其不同配比的背景情况大致如下:
(1)最早的组方为2:1(250mg/125mg),于1980年上市;
(2)因为2:1组方临床疗效不理想,随后出现了4:1(500/125mg)的组方。最早于1982年在德国上市,美国于1986年上市;
(3)为了治疗更严重的感染,7:1(875/125mg)和8:1(1000/125mg)的组方随后也出现了。其中7:1的组方在西班牙和意大利上市,而8:1的组方仅在法国上市;
(4)以上介绍的都是3次/天的给药方案。出于顺应性的考虑,随后,4:1(500/125mg)和7:1(875/125mg),2次/天的给药方法也出现了。其中2次/天,7:1的组方于90年代中期在美国上市,这也是目前本品在全球大多数国家的标准用法;
(5)2002年,FDA还批准了16:1(2000/125mg)和14:1 (600/42.9mg/5ml)高配比的组方,16:1针对成人,14:1针对儿童。但这两种组方有一些特殊之处,首先在适应症方面有一些限定(如:针对耐药菌株引起的社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎等症);其次,采用双层片缓释技术,以免过高剂量“突释”带来的安全性隐患。
二、AUGMENTIN带来的两大困惑
之所以说AUGMENTIN比较特殊,是因为它带给了我们二大困惑:第一,从八十年代初上市以来,AUGMENTIN在临床上已经应用了二十多年,为什么至今仍然是许多国家抗感染的一线用药?第二,为什么AUGMENTIN存在这么多的配比,并有不同的给药方案。为此,我们对其进行了深入的调研。
三、AUGMENTIN不同配比的基本规律
经过调研,我们抽提出一些关于AUGMENTIN不同配比的基本规律:
(1)时间上的差异,即不同配比上市的年代是不一样的。这表明随着耐药形势的不断恶化,需要更高的阿莫西林剂量;
(2)地区上的差异,即不同的国家二者的配比情况可能略有不同。这表明不同地区的耐药情况可能存在差异;
(3)另外,还有一个非常重要的规律,即不同配比中克拉维酸钾的量一直维持不变,成人125mg,儿童3.2mg/kg(日剂量分别为250~375mg 和6.4~10mg/kg)。这表明克拉维酸钾的量对抑制β-内酰胺酶和维护阿莫西林的抗菌活性已经足够,所以并不一定需要与阿莫西林等比例增加。
(4)既然不同配比改变的仅是阿莫西林的剂量,那么,阿莫西林究竟具有什么样的特性使得其剂量可以有如此之多的改变呢?——这种改变可能也是AUGMENTIN存在多配比的根本原因。
四、阿莫西林的特性
阿莫西林是典型的时间依赖型抗生素,其PK/PD特性与所有时间依赖型抗生素没有差别。如要得到好的细菌学疗效,关键的是要获得适宜的T>MIC,即超过MIC的有效浓度作用时间。当耐药出现时,如仍想获得好的抗菌效果(适宜的T>MIC),必须提高抗生素的剂量。而这个剂量的增高也并不是没有限度,因为还有安全浓度的限制。
而运用突变选择窗(MSW, mutant select window)的理论,可以对阿莫西林的特点作更清楚的描述。在阿莫西林的时间-浓度曲线上作三条线(图略):第一条线是MIC:最小抑菌浓度,反映的是药物的疗效;第二条线是防突变浓度(MPC, mutant prevention concentration),是防止耐药突变菌株被选择浓集扩增所需的最低抗菌药物浓度,即耐药菌株突变折点;第三条线是安全浓度。在MIC和MPC之间为MSW。图1清楚的表明,MSW越宽越可能筛选出耐药菌株,MSW越窄,产生耐药菌株的可能性越小。所以,一个好的抗菌药物,MSW应较小,而MPC 至安全浓度的范围应较大,这样既能有效杀灭细菌,又能减缓细菌耐药,同时还具有足够的安全性。
根据突变选择窗的理论,我们可对阿莫西林的特点作如下的推测:
(1)具有相对适宜的T>MIC的有效杀菌时间;
(2)突变选择窗较窄,使得产生耐药菌株的几率相对较小,因此其临床使用寿命相对较长;
(3)安全性较好,MPC至安全浓度的范围较大,可以不断通过调整和优化阿莫西林的剂量及给药方案以应对不断恶化的耐药形势。
所以,AUGMENTIN之所以存在这么多配比,首先是因为一个共性的原因——耐药菌株的出现,需要更高的抗菌活性,故要求不断加大抗生素的剂量;其次是阿莫西林独特的个性特点所决定,如安全性较好、较好的抗菌活性,可获得适宜的T>MIC以及可以减缓耐药的产生等原因。这些特点相对优于其他的抗生素,使得优化剂量配比和给药方案随环境的变化有很大的选择空间。
五、小结
综上,对复方抗生素而言,一个国家(或地区)在某一时期一般只有一种标准组方比例和给药方法,这种配比和给药方法也许反映某国家(或地区)某一历史时期的最佳选择;即使同时存在其他配比和不同剂量的组方,也只是针对某些特殊的病原体导致的特殊感染。这种标准的组方比例(包括给药方案)应当是建立在充分的、科学的研究基础上的,即从对抗生素本身特性的深入研究开始,综合考虑其细菌学疗效、耐药控制及安全性三者间的最佳平衡。任何主观的、无充分和有效实验依据的组方与配比,在适应症大致相同的情况下,只会导致耐药形势的日趋严重,药物疗效的降低,临床用药环境的不断恶化,这应不是药品研发者和评价者所期望的结果。
来源:http://www.cnkang.com/yaox/yxky/xyyj/200703/72716.html |
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