普通感冒和流行性感冒的药物管理

普通感冒和流行性感冒的药物管理(1)滥用抗生素的问题与后果
上海复旦大学附属中山医院呼吸科     白春学 张静


    抗生素是细菌等微生物的代谢产物或合成的类似物,在体外可抑制微生物的生长和存活。1928年英国学者弗莱明发现青霉素,1941年抗生素开始用于临床感染性疾病的治疗。

     存在细菌性感染或支原体、衣原体、军团菌、真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、螺旋体、立克次体以及部分原虫等引起的感染才是应用抗生素的指征。目前,滥用抗生素已引起国内外的广泛关注,其中最常见的是治疗普通感冒(简称感冒)使用抗生素。

     90%以上感冒是由病毒引起的,其中鼻病毒、冠状病毒占60%,此外还有副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒等。

     流行性感冒(简称流感)则是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。从病原学角度看,除了继发细菌感染,抗生素对于感冒和流感没有任何治疗作用。多项双盲、对照临床试验也一致表明,使用抗生素治疗感冒既不能缩短病程和改善转归,也不能有效预防感冒的细菌性并发症。

     我国儿科《急性呼吸道感染抗生素合理使用指南(试行)》指出,感冒不宜用抗生素治疗。即便鼻分泌物黏稠不透明或变色,也仍可能是病毒性鼻窦炎,无须用抗生素治疗,除非这种症状持续7~10天无改善或反而加重,或伴发热、白细胞增多和C反应蛋白水平增高等细菌感染表现出现,才考虑加用抗生素。成人感冒同样不主张用抗生素治疗。

     目前的流感治疗指导原则将抗生素治疗仅局限于有肺炎症状和体征的患者,尤其是年龄幼小或高龄以及有潜在疾病的患者。我国《流行性感冒临床诊断和治疗指南(2004 年修订稿)》指出,抗生素仅在明确或有充分证据提示出现继发细菌感染时才考虑应用。

     我国滥用抗生素情况严重,其中既有临床医师不按规范使用的原因, 也有患者缺乏相关知识的原因。据报道,在欧美发达国家抗生素的使用量占到所有药品的10% 左右,而我国医院的最低使用率为30%,基层医院更高达50%。据WHO统计,约50%的中国人在感冒时用抗生素,而其中可能仅25%是真正需要使用。我国部分地区感冒患者抗生素使用率高达70%~80%。

     总之,使用抗生素对由病毒引起的感冒和流感无任何改善和控制病情的作用,也不能预防继发的细菌感染。以下就滥用抗生素的危害概述如下。

   

    过敏和毒副作用增加

     据统计,我国每年有8万人直接或间接死于滥用抗生素。每一种抗生素在人体吸收、分布、代谢、排泄过程中都会不同程度地出现一些不良反应。

     氨基糖苷类抗生素可引起眩晕、耳鸣、耳聋(甚至不可逆转性耳聋)。在我国的8000万残疾人中,1/3有听力障碍,其中70%以上的致聋原因与用过氨基糖苷类抗生素有关。

     喹诺酮类药物对骨组织有损害, 禁用于妊娠妇女、哺乳期妇女及18 岁以下青少年。

     大环内酯类药物可引起厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应,同时具有肝脏毒性。

     此外,庆大霉素、卡那霉素、万古霉素可损害肾脏,氯霉素可引起白细胞减少甚至再生障碍性贫血。

     某些抗生素还可出现过敏反应,如发热、皮疹等,严重时可导致过敏性休克,危及患者生命。

     不容忽视的是,随着抗生素用量的增加,人群暴露于抗生素的强度增加,普通人群的药物过敏反应发生率也随之上升。

   

    人体正常菌群的微生态失衡

     正常人体内都有一定量的正常菌群,它们参与人体代谢,使机体保持健康状态。抗生素对正常菌群也有杀灭作用。如果长期、反复、不规则地过度使用抗生素将使人体微生态失衡,局部和全身免疫力降低,进而导致二重感染,此时病原菌多为条件致病菌和耐药菌,抗感染治疗势必更加棘手。

    医疗费用增加

     据统计,仅因超前使用第三代头孢菌素,全国1年就要多花费7亿多元人民币。额外的医疗费用包括抗生素本身及对抗生素相关毒副作用的处理,如治疗二重感染和增加的住院时间和费用。

     因此,过度使用抗生素将不可避免地增加患者的医疗费用和经济负担,同时对卫生资源造成了极大的浪费。

   

    耐药菌产生增多

     目前,常见致病菌的耐药性不断增加,而广谱抗生素日益广泛应用是其重要原因。

     有数据显示,左氧氟沙星的用药量和肺炎链球菌对其耐药率正相关。随着广谱β内酰胺类抗生素应用的增多,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的检出率也不断上升。

     耐药菌增加的原因是在滥用抗生素所产生的选择性压力下,由于敏感菌被杀灭,耐药菌在没有局部竞争的情况下,能够得到充分的营养和生存空间,从而得以在感染和(或)定植部位大量、快速地生长繁殖。

     另外,在细菌耐药中往往存在交叉耐药现象,某种细菌对一种药物耐药往往伴随着对这一类药物全部耐药甚至对其他种类抗生素也同样耐药的问题,这更加缩短了新药物的使用寿命。

     严峻的细菌耐药形势意味着对一些常见细菌性感染我们的选择范围越来越窄。例如呼吸道病原体流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌对氨苄西林普遍耐药。在某些地区,大环内酯类药物对化脓性链球菌引起的感染不再有效,而耐青霉素的肺炎链球菌感染率也越来越高。

     可以想象,一旦致病菌的耐药发展速度超过抗生素的研发速度,我们又将回到抗生素诞生前的黑暗岁月。

   

    抗生素滥用应对措施

     为了控制感冒和流感中严峻的滥用抗生素现状,国家卫生部门先后出台了相应的抗生素使用法规,如国家药品限售令(规定药店必须凭处方才能对患者出售抗生素)和《抗菌药物临床应用指导原则》。

     此外,卫生部门还应该通过各个渠道来促进抗生素的合理使用,如提高临床医师抗生素使用水平,特别要加强城镇和农村基层医师抗生素相关知识的更新,减少广谱抗生素药物的滥用和多种抗生素的联合使用,加强科普教育,纠正人们在“感冒咳嗽用抗生素、头疼发热用抗生素”上的误区,通过行政手段对抗生素的生产实行宏观总量控制以及对销售严格管理等。

   

    (参考文献从略)

    (未完待续)

普通感冒和流行性感冒的药物管理(2)
抗病毒治疗在普通感冒和流行性感冒治疗中的作用、副作用及合理应用
上海复旦大学附属中山医院呼吸科     白春学 张静


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    普通感冒主要进行全面对症处理,流感主要是进行特异性抗病毒治疗。

   

     流行性感冒简称流感,是由流感病毒(图)引起的急性呼吸道传染病,而普通感冒是由其他各种呼吸道病毒所引起,两者在临床症状、预防和治疗上有很大不同(表1)。以下内容主要探讨抗病毒药物在流感和普通感冒中的应用、副作用以及合理应用。

   

    一、常用抗病毒药物及其副作用

     因为多数病毒自身缺乏代谢系统,须在宿主细胞内完成复制,所以抗病毒药物在对病毒产生作用的同时,对正常细胞也有一定的影响,从而导致相关不良反应的发生。目前用于流感的抗病毒药物主要有以下几类。

   

     1. 金刚烷胺和金刚乙胺

     金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)为饱和的三环癸烷的氨基衍生物,属于离子通道M2阻滞剂,有显著的抑制甲型流感病毒脱壳或穿入细胞的作用。1964年戴维斯等首次报告了金刚烷胺的抗病毒作用,1966年美国食品与药物监督管理局(FDA)批准金刚烷胺用于防治流感病毒亚型H2N2引起的流感。1987年研制了金刚烷胺的衍生物——金刚乙胺,并且经过临床对照研究证实两者疗效相似。

     中枢神经系统不良反应是这类药物的主要副作用(其中金刚烷胺较金刚乙胺的发生率高),如头晕、嗜睡、失眠、易激动、神经质、焦虑、注意力不集中、轻微头痛,甚至出现共济失调、行为改变、抽搐等,若每日剂量大于200 mg,则可能诱发惊厥。如果发生中枢神经系统异常, 应立即停药。

     胃肠道不良反应主要表现为恶心、厌食,但一般症状较轻,停药后大多可迅速消失。皮疹也是常见的不良反应。此外,3%~7%的患者服药期间出现畏光。妊娠妇女、脑动脉硬化、癫痫以及其他中枢神经系统疾病患者禁用。

     临床上金刚烷胺和金刚乙胺主要用于预防甲型流感的传播,人群保护率达70% 以上。适应证包括心、肺、神经系统病毒感染性疾病及有免疫缺陷的患者,未接种疫苗的老年人,流感流行时接触患者的医务人员,已患其他疾病但可能并发病毒感染的患者,原发性甲型流感病毒性肺炎患者。

   

     2. 奥司他韦和扎那米韦

     奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)是针对流感病毒开发的特异性抗病毒药物,属于神经氨酸酶抑制剂。我国目前只批准奥司他韦用于临床,但两种药物对甲、乙型流感病毒均有很好的作用,耐药发生率低,不良反应较少。

     扎那米韦于1993年由伊特斯坦(Itzstein)等研制成功。该药口服生物利用度低,体内分布容积小,肾脏清除快,只能经鼻腔或口腔吸入给药。扎那米韦吸入后最常见的不良反应包括头痛、恶心、腹泻、鼻咽部不适、眩晕、鼻衄等,个别哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者使用后可出现支气管痉挛和肺功能恶化。

     奥司他韦1999年10月被批准在瑞士上市,是一种口服、高选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂。国内外研究均证明它能有效治疗和预防甲型和乙型流感,在发病48小时内早期使用可明显缩短症状持续时间和减轻症状严重程度,降低并发症发生率,并可明显减少家庭接触者的流感发病率,具有良好的药物经济学价值。

     奥司他韦不良反应少,一般为恶心、呕吐等消化道症状,建议餐后服用。此外,该药也有腹痛、头痛、头晕、失眠、咳嗽、乏力等不良反应的报道。

   

     3. 利巴韦林(又名三氮唑核苷及病毒唑)

     利巴韦林是一种广谱抗病毒药,其作用机制是通过抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶来阻断肌苷酸转化为鸟苷酸,进而抑制病毒RNA、DNA 的合成。此外,该药还能特异性地抑制流感病毒的蛋白质合成。

     利巴韦林的副作用较少,口服时部分患者可能发生腹泻,如果长期、大量(剂量超过900 mg/d)应用则可能引起溶血性贫血、白细胞减少、肝功能异常、心率减慢等不良反应。动物实验表明,该药可导致胎儿畸形, 故妊娠妇女,特别是在妊娠的最初3个月应禁用。

     利巴韦林对副流感病毒、单纯疱疹病、腺病毒、痘病毒、鼻病毒和肠病毒等有效,口服可用于防治甲型或乙型肝炎、单纯疱疹或带状疱疹,局部外用可用于眼部疱疹感染。

    (参考文献从略)
    (未完待续)

表1 流行性感冒和普通感冒的区别

                流行性感冒                       普通感冒
病原体         流感病毒                        各种呼吸道病毒,如鼻病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等
症状范围       全身性                          局部(鼻腔和咽喉)
发病速度       急骤                            渐进
发热         高热(>38℃)                   常无或为低热
临床表现     头痛、寒战、肌肉痛、咳嗽、咽喉痛、耳痛 喷嚏、鼻腔充血、鼻塞、咽喉痛
虚弱、疲乏   早期出现,显著,可持续2~3周         轻度
病程         全身不适持续1~2周                 康复快
并发症       支气管炎、肺炎,可威胁生命          轻
主要治疗     特异性抗病毒治疗                   对症处理

好文章！可惜大部分医生不认可。需要强硬的行政干预和保险制度干预，才能解决问题。