阿卡波糖中国临床用药经验回顾及展望

阿卡波糖中国临床用药经验回顾及展望(中国医药论坛报第1126期)
解放军总医院内分泌科     陆菊明

    1984年7月,由德国拜耳医药保健公司研发的直接针对餐后高血糖药物——阿卡波糖(拜唐苹)在德国上市,这也是美国FDA批准的首个α-葡萄糖苷酶抑制剂。1994年阿卡波糖进入中国市场。阿卡波糖一直受到中国和日本等东方国家医师和患者的普遍认可,成为临床最常用的口服降糖药之一。以下就拜唐苹在中国上市十余年来的发展历程进行回顾,并对即将和已经在中国进行的拜唐苹研究作一简要介绍。

   

    阿卡波糖是第一个针对餐后血糖的降糖药

     在糖尿病最初的诊断标准中,空腹血糖(FPG)是主要指标,也是治疗中评价短期血糖控制情况的衡量标准。由于餐后血糖的监测费时、费力且重复性较差,因此很长一段时间美国糖尿病学会(ADA)不推荐用餐后血糖来监测疾病的控制情况,也无人意识到餐后血糖与FPG具有不同的临床意义。此后陆续进行的十几项大型前瞻性研究表明,与FPG相比,餐后血糖更能预测心血管风险,其重要性已经获得全球糖尿病学界的认可。此间,专门针对餐后血糖的药物阿卡波糖问世,而正是其问世才使人们认识到餐后血糖的重要性。

   

    阿卡波糖具有心血管益处

     目前2型糖尿病患者的首位死因仍为心血管疾病。2008年ADA年会上揭晓的多项大型研究(ACCORD、ADVANCE、VADT)表明,关于“强化降糖治疗可降低心血管风险”的猜想未能获得实践的支持,其中ACCORD研究中的强化治疗组由于全因死亡率和心血管疾病(CVD)死亡率增加而被提前中止,这不能不说是对当前降糖理念的一种挑战。2007年国际糖尿病联盟(IDF)颁布了《餐后血糖管理指南》,其主要内容包括餐后血糖的危害、控制餐后血糖的益处、如何控制餐后血糖以及血糖自我监测。该指南指出,餐后血糖是并发症尤其是心血管并发症的危险因子。

     STOP-NIDDM研究[阿卡波糖在糖耐量受损(IGT)人群中预防2型糖尿病研究]结果显示,阿卡波糖能使IGT人群的高血压相对风险降低34%(P=0.006),绝对发生率降低5.3%;心肌梗死发生风险降低91%(P=0.02);任一心血管事件相对风险降低49%(P=0.03),绝对发生率降低2.5%。

     除结果不同外,STOP-NIDDM与ACCORD研究还具有以下差异: ①STOP-NIDDM研究对象为IGT人群,而ACCORD研究对象为病程较长的心血管病高危或已有心血管病的糖尿病患者。流行病学调查显示IGT人群是心血管病高危人群,而且研究证实,阿卡波糖可延缓IGT者颈动脉内膜中层厚度(IMT)的增加,提示阿卡波糖可有效防治IGT人群发生大血管事件。②STOP-NIDDM研究单用阿卡波糖不会引起低血糖,而ACCORD研究则采用多种药物联合强化降糖治疗,低血糖发生率较对照组显著增加。③STOP-NIDDM研究结果显示IGT人群体重平均下降了0.77 kg,而ACCORD研究中强化组患者的体重平均增加了3.5 kg,其中超过27%的患者体重增加>10 kg。

     除IGT人群外,阿卡波糖降低2型糖尿病患者心血管风险的作用也得到了印证。一项在2型糖尿病患者中观察血糖干预对心血管事件影响的荟萃分析(MeRIA7研究)结果显示,阿卡波糖可显著降低任何心血管事件发生率35%(P=0.0061),其中心肌梗死发生率降低最显著,达64%(P=0.0120)。此外,糖化血红蛋白(HbA1c)、FPG、餐后血糖、收缩压、体质指数(BMI)、甘油三酯(TG)等代谢指标在阿卡波糖组均有显著改善。目前认为,阿卡波糖降低高血压发病危险的机制可能与降低交感神经兴奋性,改善血管内皮功能和胰岛素敏感性等有关。

   

    阿卡波糖是唯一被批准用于IGT的口服降糖药

     2002年8月6日拜唐苹在中国首获批准用于治疗IGT人群的餐后血糖升高,目前全球已有26个国家获批此适应证。

     研究表明IGT的发病率随年龄增加而显著升高。调查显示,北京≥40岁人群的IGT患病率已超过2型糖尿病,高达12.17%,其中主要以餐后血糖升高的IGT为主。IGT人群发展至2型糖尿病的危险性较单纯FPG升高者更大,罹患心血管疾病的危险也更高。大庆研究显示,未干预组每年从IGT进展为2型糖尿病的患者比例为15.7%,在加拿大等国的STOP-NIDDM研究中这一比例为12.4%,芬兰研究仅显示为6%,提示中国人较高加索人从IGT进展为2型糖尿病的风险更高。

     关于阿卡波糖干预IGT的有效性,国内外已获得大量研究的验证。STOP-NIDDM研究是一项多中心、随机双盲试验,来自加拿大、澳大利亚、德国、以色列及北欧等国的1429例IGT者被随机分为阿卡波糖干预组(n=714例,最大服用剂量100 mg,1日3次,平均194 mg/d)和安慰剂组(n=715)。结果显示,阿卡波糖组患者的2型糖尿病累计发病率较对照组下降了约25%(32.4%对41.5%,P=0.0015),而向糖耐量正常(NGT)转归的比例却显著高于对照组(35%对 31%,P<0.0001)。在停用阿卡波糖3个月后,该组患者的糖尿病发病率有所增加。

     我国杨文英教授等进行的“阿卡波糖和二甲双胍对IGT人群糖尿病预防效果”研究是一项为期3年的多中心干预研究,受试者被分为对照组、饮食加运动组、阿卡波糖组和二甲双胍组,4组在研究结束时的糖尿病平均年发病率分别为11.6%、8.2%、2.0%和4.1%,其中阿卡波糖组和二甲双胍组的糖尿病发生危险分别降低了87.8%和76.8%。在以上循证医学证据的支持下,拜唐苹成为首个获得IGT适应证的药物。

   

    阿卡波糖更适用于中国人群

     阿卡波糖的作用机制是通过延缓碳水化合物在肠道的吸收来降低餐后血糖。中国人的饮食结构以碳水化合物为主,高碳水化合物饮食对餐后血糖的影响更大,而高蛋白、高脂肪饮食对FPG的影响更大。流行病学研究亦显示,我国糖代谢异常患者中80%以上存在餐后高血糖。阿卡波糖可使以碳水化合物为主要饮食的中国糖尿病患者的血糖水平更加稳定。

     临床医师一直普遍认为阿卡波糖的降糖能力较弱,尤其在降低FPG方面。潘长玉教授等进行的一项研究结果显示,阿卡波糖可降低中国糖尿病患者HbA1c(1.3±0.1)%,远高于西方人群的0.5%~0.8%,同时还可降低FPG(1.5±0.1)mmol/L。在糖尿病病程<3个月的患者中,阿卡波糖的降糖作用更明显:HbA1c降低(1.7±0.1)%,FPG降低(1.7±0.1)mmol/L。此外,在降低体重方面,阿卡波糖显著优于二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂[在总体研究对象中为(1.7±0.2)kg对 (0.4±0.1)kg,在病程<3个月的患者中为(1.8±0.3)kg对(0.6±0.2)kg]。该研究目的主要是研究DPP-4的安全性和有效性,然而却发现阿卡波糖对中国糖尿病患者疗效更好。因为阿卡波糖不能直接抑制肝糖输出,可显著降低FPG的原因可能是由于其减轻了葡萄糖毒性作用。此外,杨文英教授等进行的糖尿病前期干预研究也发现阿卡波糖(50 mg,1日3次)的疗效优于二甲双胍(250 mg,1日3次):阿卡波糖在餐后2小时血糖、IGT进展等方面作用显著,提示其非常适用于中国糖代谢异常患者。

     一项由中华医学会糖尿病学分会组织、拜耳医药保健有限公司赞助的大型糖尿病临床研究项目——MARCH,已于近期在北京正式启动。该项目计划纳入880例患者,观察1年,其结果将于2010年公布,全国共11家大型三甲医院的临床研究中心将参与到该项目中。MARCH研究旨在分析中国2型糖尿病临床治疗特点,探索阿卡波糖对中国2型糖尿病患者的疗效和部分作用机制。此外,该研究还将探讨不同饮食成分对血糖管理的作用。

     今年还将启动阿卡波糖心血管评估(ACE)研究。该研究是首项英国牛津大学与中国合作的以中国为主的全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。ACE研究建立在STOP-NIDDM研究结果(阿卡波糖有益于心血管)基础上,同时将介绍糖代谢异常和心血管疾病的整体治疗策略。研究对象来自150个临床研究中心,年龄均在50岁以上,其中7500例为来自中国大陆和中国香港的合并CVD的IGT患者,预计18个月完成纳入工作,随访时间将在4年以上。受试者将被随机分配接受阿卡波糖或安慰剂治疗,阿卡波糖按小剂量开始、逐渐增量(最大剂量为50 mg,每日3次)的方式给药。研究旨在评价阿卡波糖对预防IGT合并CVD患者再发心血管事件的影响。研究终点包括心血管疾病导致的死亡、心脏停搏、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性卒中。期待ACE研究的“好”结果可为防治心血管高危人群罹患2型糖尿病提供更丰富的循证医学证据,以期改变糖尿病前期的治疗策略。(参考文献从略)