[分享]糖尿病调脂药物治疗的循证医学

糖尿病患者发生心血管疾病的风险较非糖尿病个体高2.6～5.2倍,无心肌梗死(心梗)历史的糖尿病患者发生心梗的概率与有1次心梗历史的非糖尿病患者再次发生心梗的概率一样高。其原因除血糖的影响因素外,与糖尿病脂代谢的异常有明显的关系。因此,预防糖尿病患者大血管病变发生的措施之一就是调脂治疗。美国糖尿病协会(ADA)提出糖尿病血脂控制目标为:低密度脂蛋白(LDL-C)控制的基本目标是<2.6 mmol/L;对于40岁以上的糖尿病患者,不管其基线LDL-C水平如何,使用他汀类药物使LDL-C降低30%～40%;对于40岁以下的糖尿病患者,已经通过纠正不良生活习惯但血脂水平未达标,同时伴有其他心血管危险因素,可使用调脂药物;对于已经有冠心病的糖尿病患者,使用他汀类药物使LDL-C降低30%～40% ,或使用大剂量他汀类药物使LDL-C降到1.8 mmol/L以下。甘油三酯(TG)水平应控制在< 1.7 mmol/L,男性高密度脂蛋白(HDL-C) > 1.15 mmol/L, 女性HDL.C >1.30 mmol/L。
    1　他汀类药物
    1.1　阿托伐他汀(Atorvastatin) 　一项多中心、随机双盲安慰剂对照临床试验阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS),是第一个专门针对2型糖尿病患者的心血管事件一级预防试验,入选的2 838例糖尿病患者平均基线LDL-C为3.0 mmol/L,且无确定的心血管疾病,随访3.9年,阿托伐他汀组患者LDL-C水平平均降至2.0 mmol/L,急性冠脉事件降低36% ,冠脉血运重建降低31% ,脑卒中降低48%。同样是预防2型糖尿病心血管事件的阿托伐他汀预防2型糖尿病患者心血管终点事件研究(ASPEN),也是一项随机安慰剂对照的国际多中心试验,目的是观察以前有心梗或介入治疗历史,且LDL - C水平低于3.6 mmol/L,或不伴有心梗或介入治疗历史,LDL - C水平低于411 mmol/L的2型糖尿病患者,使用阿托伐他汀对心血管终点事件的预防作用,结果主要终点事件(心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性脑卒中、血管重建术、冠脉搭桥术、心脏停搏复苏等事件)发生率(13.7% )低于安慰剂组(15.0% ) ,差异无统计学意义( P = 0.34) ;一级与二级预防亚组分析主要终点事件发生率均无统计学意义。盎格鲁一斯堪的那维亚心脏终点研究———降脂目标试验(ASCOT-L IA)纳入10 305例没有冠心病但至少有3种心血管风险因素的高血压患者,其中包括2 532例糖尿病患者。结果阿托伐他汀治疗组发生重大心血管事件116 例(9.2%) ,安慰剂组发生151 例( 11.9% ) , 风险比是0.77,差异有统计学意义( P = 0.036) 。但由于糖尿病亚组阿托伐他汀组的冠脉事件的发生数量少,冠脉事件和脑卒中的减少无统计学意义( P = 0.14、P = 0.66) ,文章最后指出常规应用他汀类药物治疗是合理的,特别是对糖尿病史较长的老年患者。
    1.2 　洛伐他汀(Lovastatin ) 　AFCAPS/TexCAPS 研究是一项一级预防试验,目的是观察洛伐他汀对没有冠心病的患者首次急性冠脉事件(心梗、不稳定心绞痛、猝死)的发生是否有预防作用。经过512 年随访,洛伐他汀组与安慰剂组比较,急性冠脉事件分别为183和116 ( P < 0.01) ,心梗发生人数分别为95和57 ( P =0.002) ,不稳定心绞痛发生例次分别为87 和60 ( P =0.002) , 冠脉血管重建人次分别为157 和106 ( P =0.001) , 冠脉事件的发生分别为215 和63 ( P =0.006) , 心血管事件发生分别为255 和194 ( P =0.003) 。糖尿病亚组分析显示洛伐他汀使冠心病的危险减少43%。
    1.3　辛伐他汀( simvastatin) 　用来评价辛伐他汀对有冠心病患者的死亡率和致残率影响的4S研究共纳入4 444例有心绞痛或先前有心梗的患者,其中有202例糖尿病患者,随访5.4年,结果显示:辛伐他汀组TC下降25%、LDL-C下降35%、HDL-C升高8%;安慰剂组死亡256例( 12%) ,辛伐他汀组死亡182 例( 8%) ,相对死亡风险比0170 ( P < 0.0003) ;安慰剂组有189例死于冠脉疾病(相对危险比是0.58) ,非心血管原因导致的死亡在安慰剂组是49例; 622例(28% )安慰剂组患者有1次或多次重大的心血管事件发生,辛伐他汀组为431 例( 19% ) , 相对危险比为0.66 ( P <0.00001) ;另外还减少了37%的心肌血管重塑。提示长时间应用辛伐他汀是安全的,且对冠心病是有效的。此后, 4S-扩展研究评估了辛伐他汀对正常糖耐量( n= 3 237) 、空腹血糖异常( n = 678) 和糖尿病( n =483)的治疗作用,结果显示:辛伐他汀使糖尿病患者主要冠脉事件和血管重建手术显著减少( P = 0.001、P= 0.005) ,总的死亡率和冠心病死亡率也减少( P =0.34、P = 0.26) ,但由于样本量小,无统计学意义;显著减少空腹血糖受损( IFG)患者主要冠脉事件( P =01003)和血管重建手术( P = 0.009) ,以及总的死亡率( P = 0.02 ) 和冠心病死亡率( P = 0.07 ) 。一项有5 963例糖尿病患者参加的心脏保护研究(HPS)结果显示, 2 985例安慰剂组的糖尿病患者中, 有748 例(25.1% ) 发生主要血管事件,而2 978名辛伐他汀治疗的糖尿病患者中,有601例(20.2% ) 发生主要血管事件,相对危险性下降了23% ( P < 0.0001) ;在1 981例合并冠心病的糖尿病患者中,辛伐他汀治疗组325 例(33.4% ) 、安慰剂组381例(37.8% ) 发生主要血管事件;在3 982例非冠心病糖尿病患者中,辛伐他汀组276例(13.8% ) 、安慰剂组367例( 18.6% ) 发生主要血管事件。所有糖尿病患者,无论是否伴有冠心病,均从辛伐他汀治疗中获益。在超过5年治疗期的HPS研究中,接受安慰剂治疗的糖尿病患者发生主要血管事件绝对危险性为25.1% , 接受辛伐他汀治疗使其绝对危险性下降了4.9% ,相对危险性显著下降了23% ( P <0.0001) 。在分组时巳伴冠心病及没有冠心病的糖尿病患者,辛伐他汀治疗使其绝对危险性分别下降了4.4% ( 37.8% vs 33.4% ) 及4.8% ( 18.6% vs13.8% ) 。
    1.4　普伐他汀( Pravasatin) 　CARE研究是普伐他汀对糖尿病和糖耐量异常患者心血管事件影响的研究,该研究纳入了4 139例受试者,其中包括586例糖尿病患者(14.1% ) ,安慰剂组中的糖尿病患者的冠脉事件发生率(37% )高于同组的非糖尿病患者( 25% ) ;普伐他汀可使糖尿病患者冠脉重塑的相对风险下降32% ( P= 0.04) ,使糖尿病和非糖尿病患者的冠脉事件发生率分别下降25% ( P = 0.05) 、23% ( P < 0.001) 。受试者中还包括342例空腹糖耐量受损的患者,他们心梗的发生风险为13%,高于空腹血糖正常者10% ,而普伐他汀可以降低这种风险( P = 0.05) 。结论是:糖尿病和空腹糖耐量受损患者冠脉事件的发生率会升高,普伐他汀能在一定程度上使之改善。L IP ID研究是一项观察普伐他汀对冠心患者心血管事件的预防作用的随机对照双盲试验,该试验纳入9 014例年龄在31～75岁的具有心梗或不稳定心绞痛历史的患者,随机给予普伐他汀或安慰剂,随访6.1年,结果显示普伐他汀组和安慰剂组冠心病死亡率分别为6.4%、8.7% ( P < 0.001) ,总死亡率为11%、14.1% ( P < 0.001) ;普伐他汀使心梗的发生风险降低29% ( P < 0.001) ,冠心病或非致死性心梗的风险降低24% ( P < 0.001) ,中风风险降低24% ( P = 0.048 ) ,冠脉重塑风险降低20% ( P <0.001) 。提示普伐他汀可以降低有心梗或不稳定心绞主要终点事件发生率均无统计学意义。盎格鲁一斯堪的那维亚心脏终点研究———降脂目标试验(ASCOT-L IA)纳入10 305例没有冠心病但至少有3种心血管风险因素的高血压患者,其中包括2 532例糖尿病患者。结果阿托伐他汀治疗组发生重大心血管事件116 例(9.2%) ,安慰剂组发生151 例( 11.9% ) , 风险比是0.77,差异有统计学意义( P = 0.036) 。但由于糖尿病亚组阿托伐他汀组的冠脉事件的发生数量少,冠脉事件和脑卒中的减少无统计学意义( P = 0.14、P = 0.66) ,文章最后指出常规应用他汀类药物治疗是合理的,特别是对糖尿病史较长的老年患者。
    1.2 　洛伐他汀(Lovastatin ) 　AFCAPS/TexCAPS 研究是一项一级预防试验,目的是观察洛伐他汀对没有冠心病的患者首次急性冠脉事件(心梗、不稳定心绞痛、猝死)的发生是否有预防作用。经过5.2 年随访,洛伐他汀组与安慰剂组比较,急性冠脉事件分别为183和116 ( P < 0.01) ,心梗发生人数分别为95和57 ( P =0.002) ,不稳定心绞痛发生例次分别为87 和60 ( P =0.002) , 冠脉血管重建人次分别为157 和106 ( P =0.001) , 冠脉事件的发生分别为215 和63 ( P =0.006) , 心血管事件发生分别为255 和194 ( P =0.003) 。糖尿病亚组分析显示洛伐他汀使冠心病的危险减少43%。
    113　辛伐他汀( simvastatin) 　用来评价辛伐他汀对有冠心病患者的死亡率和致残率影响的4S研究共纳入4 444例有心绞痛或先前有心梗的患者,其中有202例糖尿病患者,随访5.4年,结果显示:辛伐他汀组TC下降25%、LDL-C下降35%、HDL-C升高8%;安慰剂组死亡256例( 12%) ,辛伐他汀组死亡182 例( 8%) ,相对死亡风险比0.70 ( P < 0.0003) ;安慰剂组有189例死于冠脉疾病(相对危险比是0.58) ,非心血管原因导致的死亡在安慰剂组是49例; 622例(28% )安慰剂组患者有1次或多次重大的心血管事件发生,辛伐他汀组为431 例( 19% ) , 相对危险比为0.66 ( P <0.00001) ;另外还减少了37%的心肌血管重塑。提示长时间应用辛伐他汀是安全的,且对冠心病是有效的。此后, 4S2扩展研究评估了辛伐他汀对正常糖耐量( n= 3 237) 、空腹血糖异常( n = 678) 和糖尿病( n =483)的治疗作用,结果显示:辛伐他汀使糖尿病患者主要冠脉事件和血管重建手术显著减少( P = 0.001、P= 0.005) ,总的死亡率和冠心病死亡率也减少( P =0.34、P = 0.26) ,但由于样本量小,无统计学意义;显著减少空腹血糖受损( IFG)患者主要冠脉事件( P =0.003)和血管重建手术( P = 0.009) ,以及总的死亡率( P = 0.02 ) 和冠心病死亡率( P = 0.07 ) 。一项有5 963例糖尿病患者参加的心脏保护研究(HPS) 结果显示, 2 985例安慰剂组的糖尿病患者中, 有748 例(25.1% ) 发生主要血管事件,而2 978名辛伐他汀治疗的糖尿病患者中,有601例(20.2% ) 发生主要血管事件,相对危险性下降了23% ( P < 0.0001) ;在1 981例合并冠心病的糖尿病患者中,辛伐他汀治疗组325 例(33.4% ) 、安慰剂组381例(37.8% ) 发生主要血管事件;在3 982例非冠心病糖尿病患者中,辛伐他汀组276例(13.8% ) 、安慰剂组367例( 18.6% ) 发生主要血管事件。所有糖尿病患者,无论是否伴有冠心病,均从辛伐他汀治疗中获益。在超过5年治疗期的HPS研究中,接受安慰剂治疗的糖尿病患者发生主要血管事件绝对危险性为25.1% , 接受辛伐他汀治疗使其绝对危险性下降了4.9% ,相对危险性显著下降了23% ( P <0.0001) 。在分组时巳伴冠心病及没有冠心病的糖尿病患者,辛伐他汀治疗使其绝对危险性分别下降了4.4% ( 37.8% vs 33.4% ) 及4.8% ( 18.6% vs13.8% ) 。
    1.4　普伐他汀( Pravasatin) 　CARE研究是普伐他汀对糖尿病和糖耐量异常患者心血管事件影响的研究,该研究纳入了4 139例受试者,其中包括586例糖尿病患者(14.1% ) ,安慰剂组中的糖尿病患者的冠脉事件发生率(37% )高于同组的非糖尿病患者( 25% ) ;普伐他汀可使糖尿病患者冠脉重塑的相对风险下降32% ( P= 0.04) ,使糖尿病和非糖尿病患者的冠脉事件发生率分别下降25% ( P = 0.05) 、23% ( P < 0.001) 。受试者中还包括342例空腹糖耐量受损的患者,他们心梗的发生风险为13%,高于空腹血糖正常者10% ,而普伐他汀可以降低这种风险( P = 0.05) 。结论是:糖尿病和空腹糖耐量受损患者冠脉事件的发生率会升高,普伐他汀能在一定程度上使之改善。L IP ID研究是一项观察普伐他汀对冠心患者心血管事件的预防作用的随机对照双盲试验,该试验纳入9 014例年龄在31～75岁的具有心梗或不稳定心绞痛历史的患者,随机给予普伐他汀或安慰剂,随访611年,结果显示普伐他汀组和安慰剂组冠心病死亡率分别为6.4%、8.7% ( P < 0.001) ,总死亡率为11%、14.1% ( P < 0.001) ;普伐他汀使心梗的发生风险降低29% ( P < 0.001) ,冠心病或非致死性心梗的风险降低24% ( P < 0.001) ,中风风险降低24% ( P = 0.048 ) ,冠脉重塑风险降低20% ( P <0.001) 。提示普伐他汀可以降低有心梗或不稳定心绞痛历史的患者冠脉事件的死亡率和总死亡率。
    1.5　血脂康　血脂康是一种天然复合他汀类调脂药物。中国冠心病二级预防研究(CCSPS) 为多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验,纳入4 870例有心梗历史的患者,其中包括591例糖尿病患者,平均随访4年。结果显示:血脂康治疗组冠脉事件较安慰剂组减少45% ,冠心病死亡减少31%,急性心梗减少56%,总死亡减少33%。与其他他汀类药物的观察结果相似。
    2　贝特类调脂药物
    贝特类调脂药物理论上纠正糖尿病血脂紊乱有很大优势,与他汀类药物比较,其在减少心血管事件和致死率方面的临床试验不多,循证医学的证据也远不如他汀类药物多,在一级和二级预防试验中都能有效减少心血管事件的发生。
    2.1　吉非罗齐( Gemfibrozil) 　赫尔辛基心脏研究(HHS) 是一项使用吉非罗齐作为一级预防的研究,纳入4 081例中年男性患者,其中有135例2型糖尿病患者,这些患者的非高密度脂蛋白2胆固醇( TC 减去HDL-C的胆固醇,包括LDL-C及VLDL-C)的水平均>5.2 mmol/L,随访5年,糖尿病患者的心梗和因心脏原因死亡的发生率为7.4% , 明显比非糖尿病患者的3.3%高( P < 0.002) ,血脂的变化两者无明显差异;用吉非罗齐的糖尿病患者和用安慰剂的糖尿病患者比较,冠心病的发生减少68% ( 3.4% vs 10.5% ) ,由于样本量小,无统计学意义。提示糖尿病是冠心病发生的独立危险因素,吉非罗齐在某种程度上能降低糖尿病患者冠心病的发生风险。美国退伍军人管理局高密度脂蛋白干预研究(VA2H IT) 也把吉非罗齐作为冠心病的二级预防研究,共纳入2 531例男性冠心病患者,其中糖尿病患者627 例,他们的HDL-C ≤ 110 mmol/L、LDL-C≤ 3.6 mmol/L。采用双盲对照研究,随机给予吉非罗齐1 200 mg/d和安慰剂,平均随访5.1年,吉非罗齐组与安慰剂组比较, HDL-C水平升高6% , TG下降31% ,TC下降4% , LDL-C水平两组无明显差异;吉非罗齐组和安慰剂组的冠心病死亡、非致死性心梗和被证实的中风的发生率分别为17.3%、21.7% ( P = 0.006) ;吉非罗齐使糖尿病患者主要终点事件的发生危险降低了24% ( P = 0.05) , 糖尿病患者中的危险减少与非糖尿病患者相似(24% , P = 0.009) 。研究证明吉非罗齐可以通过升高HDL2C和降低TG水平来减少冠心病患者的重大冠脉事件的发生风险。
    2.2　苯扎贝特(Bezafibrate) 　苯扎贝特梗死预防研究(B IP) 是一项前瞻性随机双盲对照研究,有3 090例曾患心梗或稳定性心绞痛受试者, 随机分配使用苯扎贝特或安慰剂,平均随访6.2年,苯扎贝特组HDL-C升高18% , TG降低21% ,终点事件的发生率(13.6% )低于安慰剂组( 15.0% ) ,主要终点事件的累积概率减少了7.3% ( P = 0.24) ;亚组分析显示基线TG水平较高患者(TG ≥ 2.2 mmol/L)主要终点事件的累积概率减少了39.5% ( P = 0.02) 。研究表明苯扎贝特可以有效改善脂代谢紊乱,减少心血管事件的发生,也能改善胰岛素抵抗,而对于那些基线TG水平较高患者( TG ≥
    2.2 mmol/L)的主要终点事件的影响还需进一步证实。
    2.3　非诺贝特( fenofibrate) 　糖尿病动脉粥样硬化干预研究(DA IS) 为随机安慰剂对照临床试验,纳入416例2型糖尿病患者,随访3年,非诺贝特治疗组TG下降25% , HDL-C升高7% , TC降低10% , LDL-C降低6% ,冠状动脉狭窄程度减少40% ( P = 0.017) ,心血管事件和死亡减少23%。非诺贝特干预和降低糖尿病事件( F IELD) 试验是一项首次用非诺贝特专门针对2型糖尿病临床心血管事件为终点的多中心随机双盲对照试验。研究纳入了9 795例年龄在50～75 岁2型糖尿病患者(其中2 131例患者有心血管疾病) ,结果非诺贝特组和安慰剂组的冠心病死亡和非致死性心梗分别是5.2% (256例)和5.9% ( 288例) ,无统计学意义( P = 0.16) ;非诺贝特组和安慰剂组总的心血管事件的发生率分别为12.5%和13.9% ( P = 0.035) ;非诺贝特组非致死性心梗的发生减少24% ( P =0.010) ,冠脉血管重塑比率下降21% ( P = 0.003 ) 。在总致死率、胰腺炎、肺栓塞发生率方面,非诺贝特组比安慰剂组略高,但没有发现其他严重的不良反应。最近的一项随机对照双盲试验研究评估了他汀类药物和贝特类药物对糖尿病患者的有效性。该项系统评价的一级预防和二级预防纳入几乎所有国际多中心大型临床试验。结果显示:降血脂的效果,糖尿病和非糖尿患者相同;在一级预防中,他汀类和吉非罗齐使糖尿病患者重要的心血管事件的风险降低21% ( P <0.0001) ,使糖尿病患者群降低23% ( P = 0.0003) ;在二级预防中,他汀类和吉非罗齐使糖尿病患者重要的冠脉事件风险降低21% ( P = 0.0005) ,使非糖尿患者群降低23% ( P < 0.00001) 。虽然一级和二级预防降低的相对风险值相近,但它们的绝对风险在二级预防中是明显高的。在一级预防中,糖尿病患者的重要冠脉事件风险是-0.02 ( -0.04～0, P = 0.1) ,非糖尿病患者风险为-0.02 ( -0.04～-0.01, P < 0.00001) ;在二级预防中,糖尿病患者重要的冠脉事件风险是-0.07 ( -0.11 ～-0.03, P = 0.0003) ,非糖尿患者风险是-0.05 ( -0.06～-0.04, P < 0.00001) 。在二级预防中,他汀类和吉非罗齐使糖尿患者冠脉疾病死亡或非致死性心梗的风险降低22% ( P = 0.001) ,而非糖尿患者降低26% ( P <0.00001) ;使糖尿病患者心肌血管重塑风险降低30%( P < 0.0001 ) , 而非糖尿病患者降低23% ( P <0.00001) ;使糖尿病患者中风风险降低36% ( P =0.0008) ,而非糖尿患者降低22% ( P < 0.00001) 。在二级预防中绝对风险相差3倍。当用基线的风险校正后,不论是一级预防还是二级预防,糖尿病患者获益更多。
    3　烟酸
    一项纳入了146例伴血脂异常的2型糖尿病患者的随机对照研究结果显示,使用1000 mg /d烟酸的患者HDL2C增加了13%～19% ( P < 0.05) ,使用1500mg/d烟酸的患者HDL2C 增加了22% ～24% ( P <0.05) 、TG下降28% ～36% ( P < 0.05) 、TC 下降6.1% ( P < 0.05) 、LDL-C下降7.1% ( P < 0.05) ,约59%的安慰剂组的患者联用了他汀类药物,而烟酸组联用他汀类药物的患者占40%。该研究指出,临床上不常规选用烟酸治疗高甘油三酯血症,而对混合性脂代谢紊乱不能耐受贝特类药物的患者可以选用他汀类与烟酸联合使用。美国FDA 1995～2005年的他汀类药物和烟酸联合应用的相关不良反应的统计资料显示:他汀类药物和烟酸联合使用,与他汀类或烟酸单独使用的不良事件发生率(包括致死、威胁生命的、住院、肝毒性、横纹肌溶解)相似。洛伐他汀与烟酸联用的严重不良事件发生率与单用洛伐他汀或烟酸相似,而比单用辛伐他汀或阿托伐他汀明显减少。洛伐他汀与烟酸联用的肝毒性和横纹肌溶解的发生率与单用烟酸或其他他汀类药物相似,而横纹肌溶解的发生明显少于单用辛伐他汀( P < 0.01) 。因此认为他汀类药物和烟酸联合是有效的、安全的。四川大学华西医院内分泌科 黄慧等  《实用医院临床杂志》2007第5期