幽门螺杆菌致消化性溃疡诊治研究进展

北京协和医院 　钱家鸣

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消化性溃疡属于消化系统疾病，是消化内科以及内科的一个非常常见的疾病。2005年的诺贝尔奖授给了发现幽门螺杆菌，同时证实了幽门螺杆菌感染和胃十二指肠疾病相关的两位医生，这使整个内科甚至整个医学界都逐渐的认识到消化性溃疡以及和幽门螺杆菌感染之间的关系。一种细菌的发现引起了对胃肠道最常见疾病认识的革命性的变化，那么它到底产生了什么样的变化？ 　 马歇尔和沃伦致力于幽门螺杆菌和消化系统疾病的一些关系的研究，他们首先分离出了幽门螺杆菌。大部分的幽门螺杆菌都在胃黏膜表层，通过HE染色可以看到幽门螺杆菌。但是同样的片子如果我们用 Starry染色，这种染色方法的清晰程度更高，可以更容易发现在胃黏膜里确实有幽门螺杆菌的存在。 　     从哪些方面可以看出幽门螺杆菌与消化性溃疡关系密切？ 一、概述 幽门螺杆菌主要附着在胃黏膜的表面，它主要靠头端的鞭毛以及它分泌的一些东西能定居在胃黏膜的表面，同时也产生了一些致病作用，首先证实了幽门螺杆菌确实存在在胃黏膜中。其实这个发现并不是在1982年是沃伦和马歇尔他们提出来的，其实早在一八七几年的时候人们就发现了在这些胃的黏膜里头有这种小黑色的这种细菌样的一个物质，但是一直都没能够把他们分离、培养出来，所以就无法证明它是我们想象中的一个感染的一个细菌。 　 首先消化性溃疡和幽门螺杆菌是密切相关的，现在认为幽门螺杆菌是慢性活动性胃炎一个致病因素，那么再有胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT瘤）被发现和幽门螺杆菌的感染是密切相关的。1994年，WHO就把幽门螺杆菌定义成为胃癌的一级致病因素，那么它也是基于大量的流行病学的调查，发现幽门螺杆菌感染后，这个胃癌的发生率是有明显的增加，同时有一定的区域性。人们认为淋巴滤泡性的胃炎，还有一个我们就说的Ménétrier（胃黏膜巨大皱襞症）可能也是和幽门螺杆菌的感染是密切相关的。从感染率上来看，它是人类最常见的一个慢性感染之一，很多人都会感染幽门螺杆菌。那么在不同的地区、不同的国家也存在着很大的差距，比如说在发展中的国家，可能它要远远高于发达国家，像中国就起码半数以上的人都感染过幽门螺杆菌；而在发达国家，可能他们很少超过半数，甚至只有四分之一的人感染。这个幽门螺杆菌的感染也随着年龄的增长而升高，也就是说年龄在六十岁的人群可能要比二十岁的人群感染率是增加的，同样，人们也发现，社会经济状态和卫生条件差的地方，相对来说也是感染率高的。随着年龄的增加，它的感染率还是明显的增加了，当然了在发展中国家，因为它的感染率很高，那么到了七八十岁以后，好象略微的一个下降的趋势。在发达国家中，人在年轻的时候感染率是很低的，但是到老了我们可以看到，基本上还是一个上升的趋势，尽管也是到了老年是略有下降，但是我们也可以看到，总体上确实随着年龄的增加而感染率是增加。 自发清除在幽门螺杆菌是比较少见的，根除性的治疗以后它才可能被清除掉，一旦感染了可能是终生感染的一个情况。在这一点，和我们过去接触到的这些传染病是不太一样的。一般来说，成人再感染还是少见的，每年是少于6%。那么儿童期可能相对是高一点，现在有了像我们说的HP的DNA指纹图谱，那么我们就可以看到这一次的指纹图谱是不是一样，也就是搞这个遗传一样，把这个细菌的感染也按遗传学来看一看，它是上次没有能完全根除造成的，还是它真又一次感染了一个细菌，那么再感染是有的，应该说发生率比较低，在我们国家最高的地方报道了6%以上，那么在西方国家可能会比这个更低一些。 幽门螺杆菌感染在胃十二指肠的分布主要是在胃窦部，胃体和底比较少。那么一般来说，HP也可以到十二指肠，造成了十二指肠和胃发生的这种黏膜。幽门螺杆菌就主要在胃黏膜表面。我们都知道胃里头有大量的食物、胃酸这些来回的分泌在这儿走行，那么它怎么能够在这个胃黏膜的表面不动？那么它又怎么能够只有定居在黏膜表面，它才可能对黏膜产生损伤，所以一般来说，幽门螺杆菌这个毒力因子被分成是定植的因子和这个损伤的因子，它的鞭毛是很重要的，它就像一个小钻子似的，或者像一个东西把它钩在那儿。再有为什么叫幽门螺旋杆菌，也就是说它的体态是一个螺旋状的，所以一旦它进去以后，我们都知道像螺丝钉它就不容易掉出来，如果是个钉子，它相对就比较容易滑出来，那么同时，它可能还有一些黏蛋白酶、黏液因子，都可以帮助他定置在胃黏膜的这个表面，还有尿素酶，在损伤因子中，尿素酶比在定置因子中的作用更大，可以看到它有损伤黏膜的作用。除了这些以外，我们可以看到这两个，一个是VacA一个是CagA和这个独立相关的两个东西，也有人研究，发现CagA阳性的。但是，他们在可能胃炎溃疡也没有什么差距，也有些流行病学调查发现，他们这些没有作出直接的相关性，因此，人们又提出除了这个以外，可能还有一些致病岛的一些毒素，比如脂多糖，黏蛋白酶，蛋白酶，磷脂酶都是在这个幽门螺杆菌它在生长和它的过程中，它有很多的酶不断地分泌，这些酶的分泌，就自然不同程度的影响了或者是损伤了它所在的胃黏膜的表面。 一般来说，尿素酶既在定植中，又在它这个损伤中的，都起到主要的作用。可以看到，它的酶类是直接的，比如说尿素酶，它可以直接到这个细胞的表面。VacA是个空泡毒素，它也是可以引起细胞内的空泡量的改变，细胞都变成空的了，细胞是不是就很快就死亡了，如果再生的能力达不到，那就可想而知，它黏膜出现的状态。再有，我们就说CagA也就是说细胞中相关的蛋白，从这个名字就可以发现，它对细胞是有毒性作用的，再有就是致病岛基因的一些产物，由于它的生存所需要，或者它维持所需要的这种各种的糖和酶那么这些东西，一旦分泌到周围的黏膜，同样也会对黏膜起到这个损伤的作用。 把它的这个感染的损伤的机制总结一下可以看到，首先它有一些像细菌的本身的直接的一个作用，同时，在这些作用之下的，它就可以引起了一个机体的一个炎性的反映。现在，人们越来越关注的这个感染，它还诱发了一些免疫的反映。如果是消化科的医生，大家都会知道，白介素1、白介素8，很多的白介素，都是免疫相关的一些炎性因子，在胃、十二指肠、溃疡或者是在严重的胃部感染的时候，它都是明显增加的，那么就提示出，除了这个直接的作用，那么产生了一些炎症反应后，那么这些感染其引起一个诱发的免疫性的这个反应。 在消化性溃疡中十二指肠球溃疡的病人，可以看到90%到100%的病人都会感染幽门螺杆菌。再有就是胃溃疡，可以看到，尽管它也是和幽门螺杆菌感染是密切相关的，但是和球溃疡相比，那么它的感染率还是要低的，我们可以看到，大概有70%到90%胃溃疡的病人里头，它可以感染这个幽门螺杆菌。如果根除了这个幽门螺杆菌，它的溃疡的愈合率也是明显的就缩短了。这种难治性的可以从4到6周甚至缩短到1到2周。那么更重要的我想，为什么人们会把这个医学诺贝尔奖给了发现这个HP的这两个医生，那么我们可以发现，如果一旦根除了这个幽门螺杆菌，那么它的溃疡的复发率是明显的下降了，溃疡特别是十二指肠球溃疡都是在中年的男性，这种情况下容易发生。在过去，因为溃疡病做手术的也非常多，为什么呢？一个原因是它反复发生的一些重要的并发症，比如说它反复以后，狭窄了，叫做幽门不全梗阻，还有出血，在这种情况，五六十年代的时候就为胃溃疡病做手术的病人还是比较多的。而且，病人还是比较容易接受的，他们会打听到这个病会反反复复出现，最终的结果还是要做手术，所以很多人，比较轻率的很早就做了这个切除术，那么如果一旦根除了HP我们可以看到，原来的复发率是在50%到70%，也就是说一半到三分之二的人第二年都会再出现溃疡，那么现在它的复发率下降到了不到每年5%，可能这个数字还是写得比较低的，最起码，它可以下降到不到20%的病人才复发，剩下80%的病人都不再复发了，再有就是HP的根除，因为它的不反复的复发，那些并发症特别是梗阻的并发症的发生率是明显的下降的。 为什么说幽门螺杆菌的感染它就会导致溃疡的形成？比如说对十二指肠球溃疡来说它是为什么，那么人们也提出了一系列的假说。首先，胃窦感染了HP以后，比如说氨和尿素都是碱性的，那么它就给胃黏膜造成了一个暂时的局限性的一个碱性的环境，我们知道，酸分泌多了，胃泌素下降了，酸分泌少了，或者一吃饭的时候，胃泌素就分泌增加了，他就促进胃酸的分泌，如果我们周围都是一个假象，是一个碱的环境的话，那么它很可能会启动，就是刺激胃泌素分泌的增加，胃泌素增加以后在原有的基础上，它的再加上又分泌的胃酸，可能要比在平常的时候要明显的增加了。这样，它会作用在胃十二指肠黏膜的胃化生，它可以使胃十二指肠HP感染，最后导致十二指肠球炎，HP减少以后，它又可以减少碳酸氢盐的分泌，最后就形成了一个十二指肠球溃疡。那么也说了50%到70%的人都有幽门螺杆菌，为什么也不可能我们中国人50%到70%都有胃溃疡，可以看到大概只有10%的人有胃溃疡。那么什么人感染了它会成为溃疡，什么人是胃炎，可能有些人也没有什么明显的症状，那么其中很重要的一个方面，就是它的一个个体的遗传的因素在这里头，它也有菌族的毒力因素在里面。 自从有了幽门螺杆菌提出了它和这个溃疡之间的关系的情况下，人们就对这个消化性溃疡提出了一个新的学说，叫做Leaking Roof这么一个假说，就是说叫做漏屋顶假说（见右图）。把黏膜的防御屏障看作是它的这个屋顶，把这个酸看成是雨，如果屋顶足够地结实，就可以顶住很大的、很强的这种暴雨，反之，如果我们的屋顶就是黏膜不够强壮，如果雨太大了有些雨就漏进来了，一旦雨漏进来以后，在我们这就形成了这个溃疡的改变。幽门螺杆菌，它常常附着在我们这个屏障的表面，那么它对屏障起到了一些腐蚀的作用，因此把幽门螺杆菌放在里头，那么它就起到了一个相当于一个攻击的因子，因为有这个黏膜屏障一旦受损，那么它的就摔下来了，所以这个就是说现在人们把现在消化性溃疡，这个过去从一九二几年的时候无酸无溃疡，到了一九八几年提出了HP，那么现在得到了全球的公认，在这之前，人们也结合HP就提出了一个叫做漏屋顶的一个假说。为什么在这个溃疡的治疗中，可以用抗酸的药，也可以愈合这个幽门螺杆菌的相关性的溃疡。因为就是我们把雨给减少了，当然没有雨了，自然尽管房顶不怎么样，但是它照样可以不进来。或者没有雨漏进来，它就不会导致溃疡，也就是说我们的治疗，尽管在过去也不根除幽门螺杆菌，但它仍然还是可以使溃疡愈合的。 刚才其实也都提到了就是说，有些人就得了胃炎，有些人就得了溃疡，其中很多的因素就是他个体的一些因素，再就是环境的因素，那么还有就是这个细菌菌族的毒力方面的，如果有些菌族就是个非致病的，这个也没有CagA也没有VacA，也不分泌很多的这种酶，所以它根本对这个没有什么太多的作用。所以虽然说，幽门螺杆菌的发现，改变了对消化性溃疡，特别是胃十二指肠相关的很多的溃疡的认识。但是，并不是它能够替代所有的这种病因，也不是说给了诺贝尔奖，就只有这一个因素，其实人是非常复杂的，除了这个以外，我们还要考虑它的毒素问题，考虑自身的问题，同时还要考虑环境的问题。 二、诊断 诊断幽门螺杆菌的感染方法是很多的，粗分成两大类，一类是侵入性的，也就是说通过胃镜检查我们获取的一些标本来进行诊断。第二个，是非侵入性的，也就是说无需用胃镜可能通过一些呼气、血、粪便，就可以得到一些诊断。那我们可以看到，非轻微性的有这个碳13或碳14标记的这个呼气试验，那么有血清HP抗体的试验，还有检测粪便的HP抗体的这个试验。 1.侵入性 侵入性里头我们常常取一个小块胃的黏膜，就放在一个像小碗一样的东西，如果一旦它变色了，我们就认为它是良性的，这就是快速尿素酶试验，也就是说一旦尿素有尿素酶的话，使溶液HP改变成碱色了，那么分红他就变色了，所以它就是临床中可能用得最多的，特别是在做胃镜的时候用这个试验，可以在组织黏膜里头找到幽门螺杆菌，可通过一般的革兰氏染色，这个组织学的检查，可以通过培养，当然现在PCR因为在临床中的应用，它的假阴性和假阳性的问题，应用的还是有限制的，所以尽管它可以来检测，但是并没有在临床中广泛的推广，也就是说没有一个准确的标准来开展这个PCR对幽门螺杆菌的诊断，那么科研中用的还是比较多的。 2.非侵入性 在非侵入的检查里，有一个检查应该说除了培养以外，视为HP感染的一个金标准，也就是同位素标记的尿素呼吸试验。先把一些含有这种氨的这种东西吃进去，它是胶囊，在胃内溶解，在尿素酶的作用下就把氨分解为二氧化碳和氮，在这种情况下,因为二氧化碳有这个标记的作用，一旦它和氮分开了以后，就可以通过血液，在血液通过肺的时候，可以从肺里头就弥漫出去了，这个时候我们就收集不同时间的这个气体，如果有这个标记的二氧化碳的话，越多说明胃里的尿素越多，那么尿素是由幽门螺杆菌产生，也就是说幽门螺杆菌的感染也是越多的。在临床中，除了这个培养以外，一般来说可以用碳13或碳14尿素呼吸试验做一个金标准，为什么？比如在幽门螺杆菌分布里在胃窦是最多的，幽门螺杆菌的感染并不是均匀地在胃窦的，它是一个呈聚集的一片一片生长的，在这种情况下，有时候也可能我们一个火剪钳并没有钳到有感染的黏膜，但不等于没有感染这个情况。因此如果我们呼气的话，它因为是个胶囊，散布在整个的胃里头，那我们就可以更加准确的了解到它到底有没有幽门螺杆菌的感染。所以现在认为它是一个临床的一个金标准。 非侵入性方法里头还有是测血的。HP抗体大概在感染后的一个月、三个月或者更长一些才会出现。也就是说虽然感染过，不等于现在胃里就有了溃疡，虽然感染了幽门螺杆菌，不等于就有了慢性胃炎，感染了幽门螺杆菌，更不能说等于有胃癌。所以光检测抗体，它可以了解它的感染率的情况，它可以作为流行病理的一个调查，光测抗体不行，应该测抗原。现在有一种方法用粪便来检测幽门螺杆菌的抗原，它的就包括了一个板子，如果有幽门螺杆菌的话，那么它就有HP的抗原，我们把它涂到这个板子上，这时候它就和这个抗体相结合了，再加上显色系统就能发现.如果没有，就肯定不显色。所以，因为是检测的是抗原，所以就表明了有现症的感染，但是有现症的感染，也并不能完全正确地或者是比较准确的来推测，是不是就一定有这个重度的的慢性胃炎和溃疡。所以一般来说，我们可以结合临床症状，最主要还可以通过胃镜来观察胃病变的一个情况。 还有就是幽门螺杆菌根除的定义，一般来说，要给它根除治疗，治疗以后间隔起码四周以上后复查。一般来说，做胃镜复查如果我们就取胃窦一小块，可能不够，可能要多取几块。因为胃镜是一个有创的一个检查，所以大部分可能病人都不愿意为查有没有细菌再做一次胃镜，所以一般来说我们都采用的都是呼气的试验.一般间隔一年再复查没有HP的时候才叫做治愈了，所以就是说根除的定义和治愈的定义，那如果根除以后，就马上就复查说没有了，这叫做清除。过去，还经常有清除\根除\治愈，现在认为这个基本上是没有什么意义，一般不大再讲了。复发指HP暂时被抑制但未被根除或治愈的停药以后再出现的。那么再感染也就是说，比如一年以后都没有了，过了一年又出现了，可以考虑是再感染。现在有DNA指纹图谱，这些对这个再感染，可能我们的检查会更加的严格，会更加的准确。一般来说，复查的方法，一般最常用的是这个，那么现在也提出，是不是可以用粪便的方法。再有就是侵入的方法。所谓应该注意的一个血清的检测，不适合治疗，因为我们知道抗体的消失，可能有人是半年，有人甚至更长。第二，一般来说，如果是应用侵入的方法，我们可以看到不是在胃窦取一块了，而是要在胃窦、胃体都要取。还有就是选择非侵入的方法，还是选择侵及的方法，还是取决于胃十二指肠疾病，如果我们认为它是百分之百良性的，病人经济条件还可以，还是觉得还是做非侵入的更好。有些病可能在治疗过程中，比如特别是像胃溃疡，有些比较重度的糜烂，在看的过程中，黏膜也不是很光整，疙疙瘩瘩的，这种情况，在对疾病有怀疑的时候，其实可以做胃镜，因为已经做过一次了，相对来说又可以看到HP的根除的情况，那么更主要的还可以了解病变治疗以后的情况。是不是所有的胃炎都需要根除HP，可想而知如果中国人群50%，现在就算是13亿吧，那么就6亿，6.5亿的人都要吃药，那么后面我还要讲，他要吃很多的药，那么我们就想到了一个卫生经济的负担。再有都要吃抗生素，抗生素耐药的问题以及抗生素带来的一些副作用，所以并不是所有的人都一定要根除HP。     对于消化性溃疡应该采用什么方法治疗？应该怎样治疗呢？ 三、治疗 必须要根除HP说的就是溃疡病、十二指肠溃疡、胃溃疡、MALT淋巴瘤、早期胃癌术后，是必须要进行根除HP的。必须根除的第一个是自己得了胃癌的，那么家族里头有慢性胃炎的，如果病人愿意的话呢，还是可以试着给他进行一次根除。第二个有严重性的，比如像糜烂性十二指肠炎症的；那么第三个呢，就是胃消化不良症状常规治疗效果不好的，也可以试试，因为别的都治了就是治不好，因为有这个细菌。如果病人能够对于它的副作用和它的费用都能够理解的话，也不妨的治一治。再有就是这个慢性胃炎里头有明显异常的，包括胃黏膜的糜烂，刚才我们提的十二指肠的糜烂、中到重度的萎缩性胃炎、中到重度的肠化和异常的增生。当然异常增生进行根除还是非常有意义的。上面讲到的就是推荐适用根除HP的这种情况，我们也再三地强调，没有症状的HP感染是可以不治疗的。 用什么药物来治疗？单药不能够根除HP，一般来说是联合治疗中抗生素起协同作用。如何来选择呢？首先就是抑酸的药物，包括质子泵抑制剂，比如说像奥美拉唑等等的这些药物。还有HR受体阻断剂，那么用得比较多的雷尼替丁、法莫替丁都是可以的。再有雷尼替丁聚氨酸铋也就是说，把铋剂和雷尼替丁做在一起的。还有就是胶体铋，铋本身对幽门螺杆菌有这样的一个抑制作用，在这三种里任选一种，再加上两种抗生素。抗生素的选择并不是很多，虽然现在抗生素很多，但能用的并不多，就是阿莫西林、克拉霉素还有甲硝唑、呋喃唑酮。四环素这一类的药物在城市已经被取缔了，其实它也是有一定效果的。可能消化科的医生，或者其他内科的医生呢，也常常听说一个叫做传统的三联治疗，就是铋剂加上两个抗生素，现在包括消化学会HP学组，以及世界上都推荐的根除HP的这种药物的组合是用质子泵抑制剂加上两种抗生素。我们希望根除HP的药物是怎么样的呢？是根除率要达到70%，其实疗程呢也不要太长、副作用低，而且更重要的时候，这个细菌耐药要发生率低，价格最好是适中的、便宜。 耐药问题来说一般不容易产生耐药的是四环素、羟氨苄青霉素、呋喃唑酮和胶体铋，那么易产生耐药，最容易产生耐药的就是甲硝唑，也就是硝基咪唑类是最容易的。也就是说为什么经典的三联原来也可以达到90%多，现在是明显下降了，就是由于这个长期应用以后产生的耐药性，再有就是大环类脂类，比如说红霉素，现在用的最多的是新一代的红霉素、克拉霉素；还有喹诺酮类的也容易耐药，庆大霉素也属于这类，但现在应用较少。他们的剂量，作为消化科的医生应该是比较熟悉的，如果不是消化科的医生的，那么在用药前可以进行咨询。 　　有一些人必须要治疗，但是通过一次治疗以后它并没有治好，怎么办？对于治疗失败的对策，一般来说我们可以重复原方案，但是需要在剂量和疗程上调整，比如7天的调到14天，一般来说呢，我们不主张再用更长，因为认为增加了副作用而并不增加它的疗效。剂量方面因为我国相对来说用得比较小，一般阿莫西林最多用到1000毫克，1500毫克用得都不多；四环素呢现在没有药了；甲硝唑是800毫克，现在基本上是600毫克；替硝唑现在基本上是1000毫克，呋喃唑酮一般来说是用的100毫克，当然100毫克是用两次了，国外是100毫克、200毫克用一次，所以如果在这些剂量中如果不够可以适当的增加它的剂量，如果这个不行的话呢，就要改变它的治疗方案，就选四联的方法，有铋剂为基础的加上四联的疗法。另外一点，虽然四联疗法的根治率很高，但是我们要知道，这些多的药物，病人的耐受情况、依从情况，一旦不行，反而达不到治疗的目的，所以基本上在第一次治疗的时候，或者是有的病人用了克拉霉素、阿莫西林没用过替硝唑，或用过替硝唑，没有用过克拉霉素，那么这种情况下呢，可能还是以三联调整，最后才考虑用四联的这种方法。一般来说呢我们可以在PPI加上三联的情况下，它就能够克服甲硝唑的耐药率是最高的，那么四联疗法，当然还是主张是七天的，以前我们在消化病学会的HP协作组里也推荐过HR受体阻断剂，但是在最近去年的会议上呢，基本上我们还是跟国际接轨使用了PPI，所以如果过去用的是雷尼替丁或者法莫替丁这种情况下，就可以给它呢改成了PPI，同时可以用到10天或者14天。

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