社区获得性肺炎感染细菌的耐药现状及临床对策

社区获得性肺炎感染细菌的耐药现状及临床对策
石焕阶（湖北省赤壁市人民医院  437300）

近十年来，由于人口老化、免疫损害宿主的增多、以及在大量的广谱抗生素的应用，使得社区获得性肺炎（CAP）致病原体发生了变化，无论是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌，我们都有遇到了一些难以对付的细菌，细菌的变异与细菌耐药性产生，使CAP患者的临床治疗变得越来越棘手。因此笔者特根据有关文献资料，对国内外最近最新的CAP流行病学调查报道以及CAP主要致病原的耐药现状进行了归纳和分析，并提出相关的治疗方案与临床对策，希望有助于临床医药工作者了解目前CAP感染细菌耐药的现状，认识这些细菌的特点，并有针对性地选择应用抗生素，这样不但有助于CAP患者改善预后，明显减少此种疾病的平均住院天数，而且对延缓细菌耐药性的产生以及个别多重耐药的传播与流行具有更为重要的临床意义。
1  社区获得性肺炎（CAP）致病原流行病学调查
Song JH 2008年3月报道【1】，在美国对2776例CAP的病原分离结果，肺炎链球菌占12.6%、肺炎支原体占12.5%、肺炎衣原体占8.9%、流感嗜血杆菌占6.6%、金黄色葡萄球菌占3.4%、革兰氏阴性杆菌占4.5%、病毒占12.7%。在西班牙对395例CAP的病原分离结果，肺炎链球菌占16.5%、肺炎支原体占3.0%、肺炎衣原体占4.0%、流感嗜血杆菌占3.0%、金黄色葡萄球菌占2.0%、革兰氏阴性杆菌占3.3%、病毒占9.9%、混合感染占10.0%。针对亚洲390例CAP的病原分离表明，肺炎链球菌占29.2%、肺炎支原体占11.0%、肺炎衣原体占13.4%、铜绿假单胞菌6.7%、流感嗜血杆菌占15.1%、金黄色葡萄球菌占4.9%、革兰氏阴性杆菌占6.4%、病毒占3.0%、混合感染占4.0%。刘又宁，陈民钧等【2】，2003年12月-2004年11月，在我国7个城市12个中心665例CAP患者中，完成非典型致病原检测的为610例，以610例样本中计算CAP致病原谱分析结果为：肺炎支原体20.7%、肺炎链球菌10.3%、肺炎克雷伯杆菌6.1%、流感嗜血杆菌9.2%、肺炎衣原体6.6%、嗜肺军团杆菌5.1%、其他未知病原46.9%。Am J Respir报道【3】¬¬¬，CAP中非典型病原体，全球为22%、北美为22%、欧洲为28％、拉丁美洲为21％、亚/非洲为20%。Ngeow YF【4】在亚太地区12个中心，1756名 CAP 患者中获得1374 例患者双份血清，其中非典型病原体为23.5% 。肺炎支原体为12.2%，肺炎衣原体为4.7%，嗜肺军团菌为6.6%，其中亚洲 CAP患者中非典型病原体较高,中国CAP患者非典型病原体为10.2%。
以上结果表明CAP的致病原，一般包括肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、、金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌、铜绿假单胞菌及呼吸道病毒等，其组成随国家、地区和时间不同而存在明显差异，而非典型病原体感染并非如既往研究中显示的感染率较低，非典型病原体感染比例的增高越来越引临床医药工作者的重视，初始治疗CAP患者是否有效覆盖非典型病原体，对患者达临床稳定有着至关重要的临床意义。
2 细菌的耐药机制及其CAP主要致病原菌的耐药现状
细菌对抗菌药物产生耐药性是在所处不利环境条件下为生存繁殖所作出的本能性反应，只要药物胁迫存在，就会本能地产生耐药性。这是细菌在长期进化过程中所获得的生存本领。 细菌对抗菌药物产生耐药性就其作用机理主要有:（1）药物不能到达其靶部位，如由于细胞膜的屏障作用，特异性蛋白所构成的水通道（porous）的缺乏或缺少转运系统等;（2）细菌所产生的酶可以使药物失活，如β-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素类，钝化酶（又称合成酶）可以催化某些基团结合到抗菌药的-OH基或-NH 2 基上，使抗生素失活，如氨基糖苷类抗生素;（3）菌体内靶位结构的改变，有些药物的运转机制是能量依赖性的，在厌氧环境中不起作用，一旦药物达到靶结合部位，必然对致病微生物起破坏作用，靶结合部位的自然性或获得性改变，使药物的结合或作用受阻而产生耐药性;其它，如代谢拮抗物对氨基苯甲酸形成增多，而导致对磺胺类耐药等。
2.1革兰氏阳性菌类的主要耐药细菌
2.1.1肺炎链球菌  肺炎链球菌作为CAP最重要的致病原之一,其耐药问题备受国内外学者关注。自1967年首次报告了青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)以来,各国相继发现了PRSP,且肺炎链球菌对青霉素耐药率的增加已成为全球趋势。PRSP的发生率在不同国家甚至在同一国家的不同地区都有显著差异。美国2O世纪8O年代PRSP不到5％，90年代初PRSP迅速上升到17%，目前已经超过30%¬¬¬。日本目前为40.6%¬¬¬。1997年至2000年,我国文献报告的肺炎链球菌青霉素不敏感(PNSP)[包括青霉素中介(PISP)和PRSP]率仅为8.8%~22.5%,但2003年我国PNSP上升为56.6%（其中22.7%为PRSP,23.9%为PISP）¬。2005中国CHINET细菌耐药性监测结果显示,84株肺炎链球菌中青霉素不敏感株约占61%。PRSP的发生率除与地域有关外,还与年龄有关【5】¬¬¬。 肺炎链球菌对大环内酯类耐药情况也相当严重，Song教授报道【6】¬¬¬,2004年亚洲肺炎链球菌对大环内酯类耐药率，中国75.6%、香港76.5%、台湾87.2%、韩国85.1%、越南88.3%。2005年中国肺炎链球菌对红霉素耐药率上升至83.7%【7】¬¬¬。因此在怀疑肺炎链球菌为CAP致病菌时,不宜单独应用大环内酯类。
2.1.2金黄色葡萄球菌  由于凝固酶阳性葡萄球菌（金黄色葡萄球菌SAU）对青霉素耐药的发生率越来越高，60年代开始研制半合成耐青霉素酶的新青霉素类（甲氧西林、苯唑西林），但甲氧西林进入临床1年后，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）即1961在美国首先报道。此后MRSA迅速增加，中国90年代的52.5%，到2004年国内部分ICU报道已超过90%，情况十分严重【8】。MRSA显示多重耐药, 多重耐药率达 88 .8%，但对万古霉素仍然敏感，但也已发现对万古霉素敏感下降的MRSA，这一问题已引起世界范围的关注。凝固酶阴性葡萄球菌 (CNS)的耐药发生率也在不断增高，袁春雷报道【9】，目前凝固酶阴性葡萄球菌 (CNS)，对青霉素G和磺胺甲基异戊唑耐药率达 94. 4 % ,对红霉素和氨苄青霉素严重耐药 ,对利福平和万古霉素敏感。
2.2革兰氏阴性菌类的主要耐药细菌
2.2.1 产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰阴性菌  ESBL是1983年在德国发现的，这个酶与以往的β-内酰胺酶不一样，它可水解所有三代头孢菌素和氨曲南。产ESBL细菌的蔓延与第三代头孢菌素的广泛使用有关，ESBL质粒上常常携带对其它抗生素耐药的基因，因此产ESBL的细菌不但对所有第三代头孢菌素和氨曲南耐药，对其他大多数抗生素（包括第四代头孢菌素）呈交叉耐药和多重耐药。对产ESBL菌株（ESBLs），目前对亚胺培南、美罗培南、氨基糖苷、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂及氟喹喏酮类比较敏感。肺炎克雷伯菌产ESBLs的阳性率为43.5%，大肠埃希菌产ESBLs的阳性率为33.6%，产酸克雷伯菌和其他肠杆菌科中的几个属也存在ESBLs【10】。
2.2.2  产染色体介导Ⅰ型酶的革兰阴性菌（Ampc+株） 众所周知细菌产β-内酰胺酶（BLA）来水解抗生素是革兰阴性菌的主要耐药机制。染色体型BLA在抗生素应用以前就已存在于细菌中，由于每一个新β-内酰胺类抗生素的上市，都会选择出相对应的新突变的产BLA株，β-内酰胺类抗生素的广泛使用导致大量选择出产酶株，目前文献报道的BLA已达200多种。产染色体介导Ⅰ型酶的革兰阴性菌对几乎所有的β-内酰胺类抗生素（包括第三代头孢菌素和β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂）耐药，并对氨基糖苷和喹喏酮类耐药，仅对亚胺培南、美罗培南及第四代头孢菌素敏感【10】。
2.3  非发酵菌群类的主要耐药细菌
2.3.1铜绿假单胞菌  对于头孢他啶和亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌目前治疗很棘手,这是临床治疗铜绿假单胞菌感染的一大难题,通常也是造成最后抗感染治疗失败、患者死亡的原因。2007年郭仲辉等【11】通过铜绿假单胞菌对15种抗生素的耐药性进行检测，总平均耐药率分别为:SAM(氨卡西林/舒包坦)97.0%、PIC(哌拉西林)54.2%、PTA(哌拉西林/他唑巴坦)41.8%、TIC(替卡西林)56.2%、TCC(替卡西林/克拉维酸)49.8%、CAZ(头孢他啶)28.6%、FEP(头孢吡肟)28.7%、IPM(亚胺培南)21.8%、MEM(美洛培南)22.0%、SXT(复方新诺明)98.6%、T0B(妥布霉素)3O.6%、AMK(阿米卡星)25.2%、GEN(庆大霉素)38.2%、CIP(环丙沙星)39.8%、C0L(多粘菌素E)0%;IPM、MEM、PTA耐药率呈上升趋势,TOB、GEN、AMK耐药率呈下降趋势,AMO、SAM、SXT、C0L相对稳定,PIC、TIC、TCC、CAZ、FEP、CIP耐药率有升降波动。
2.3.2 不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌  不动杆菌属（鲍曼不动杆菌、非洛不动杆菌等）在院内肺部感染的发生率近年来越来越高，其耐药情况十分严重，某些多重耐药的不动杆菌属目前处于无药可治的尴尬境地。王红华【12】通过对鲍曼不动杆菌耐药性检测，耐药率最低为亚胺培南(4.9%),其次为头孢派酮-舒巴坦(9.0%);耐药率高的分别为氨曲南(71.2%)、复方SMZ(71.2%)、庆大霉素(57.6%)等。结果可以看出亚胺培南是治疗鲍曼不动杆菌感染的首选药物。对于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂抗生素来说，舒巴坦对不动杆菌属有独特的活性，因此临床上应值得关注。嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗生素天然耐药，对β-内酰胺类耐药由于该菌产生头孢菌素酶和金属酶所致，而金属酶不但对β-内酰胺酶抑制剂敏感性差，而且还可以水解亚胺培南，目前可选用有磺胺类（SMZ/TMP）、替卡西林/克拉维酸和多西环素【13】。
3临床治疗对策
3.1根据目前流行病学调查数据，以及当前CAP致病菌耐药的现状合理选药  临床医师应密切关注当前流行病学有关报道，根据流行病学的研究调查数据，掌握CAP致病原的流行分布状况，有效选择抗菌药物进行治疗。同时应注意CAP初始治疗应同时覆盖非典型病原体,从而可明显减少平均住院天数，降低总死亡率和CAP相关性死亡率【14】。然后结合当前CAP致病菌耐药的现状合理选择敏感性药物，如肺炎链球菌青霉素耐药株 (PRSP)，对于阿莫西林 /克拉维酸、头孢噻肟、头孢呋辛、氧氟沙星和万古霉素的敏感率较高，临床可选择使用，对抗金黄色葡萄球菌（SAU）利福平和万古霉素仍然是首选；产ESBLs细菌感染可选敏感的氨基糖苷类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂及氟喹喏酮类，特别是新的喹喏酮类；铜绿假单胞菌感染应采用β-内酰胺类+氨基糖苷类或β-内酰胺类+喹喏酮类的联合治疗方案；不动杆菌感染的首选药物是亚胺培南，其次β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂对不动杆菌属也有独特的活性。体外药敏试验结果显示,新喹诺酮类如莫西沙星对肺炎链球菌一直保持良好的抗菌活性。最新研究表明,左氧氟沙星、莫西沙星对肺炎链球菌的敏感性分别为91.2%、96.2%,且和对青霉素耐药与否无关。新喹诺酮类(如莫西沙星)已作为我国CAP治疗指南中初始经验治疗的推荐药物。
3.2根据抗菌药的药动学/药效学（PK/PD）等相关药学参数制定给药方案【15】  在选用浓度依赖型抗菌药时，如氨基糖甙类、氟喹诺酮类、硝基咪唑类和两性霉素B等。其Cmax（峰值浓度）和AUIC｛24h药物浓度时间曲线下面积（AUC）与最小抑菌浓度（MIC）的比值，即AUC/MIC｝是体内效能的主要决定因素，对细菌清除和防止细菌产生耐药性密切相关，当AUIC＞100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90％以上；倘若AUIC＜100，则耐药菌会逐日增加，最终细菌几乎全部耐药。所以采取每天一次并增加每次给药剂量，使AUC24/MIC（AUIC）和Cmax/MIC达较高水平，提高血清或组织的药物浓度，缩短耐药菌株的选择期；另外在选用时间依赖型抗菌药时，如β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）、大环内酯类、林可霉素类、万古霉素等，以MIC为依据的抗菌治疗策略，使其持续时间应超过给药间期的40%～50%， 除了有效地消除感染外，对阻止耐药突变菌株被选择而导致耐药率上升有着重要作用。近年来在对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核杆菌等的研究中，提出了防“突变浓度”（MPC）、关闭或缩小“突变选择窗”(MSW)，最大限度的延长MSW的新概念。所谓MSW就是MPC与MIC之间的范围,即以MPC为上限，以MIC为下限的浓度范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择所需的最低抗菌药物浓度。治疗药物浓度高于MPC，不仅可以获得成功的治疗，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，虽然不能达到预期的治疗目的，但也不会导致耐药突变；药物浓度如果在“突变选择窗”内，将可能出现耐药突变。因此，在临床对抗生素的使用上，应关闭或尽量缩小“突变选择窗”。除选择更理想的药物、调整药物剂量外，联合用药可能是另一条安全、有效的用药途径。
3.3  建立良好的微生物实验室，并发挥其诊断服务的重要作用  耐药性的产生，医院是重要环节，医院应该遏制和控制多重耐药性微生物的高发比例，建立良好的微生物实验室，加强PK/PD的研究,关闭或缩小MSW。有效进行药敏试验，指导临床参考药敏试验结果合理选择抗菌药。
3.4  加强抗菌药物处方的管理，限制抗菌药临床适应证范围  不正确使用或滥用抗菌药物是导致耐药的主要因素，根据《抗菌药物临床应用指南》制定医院抗菌药物使用规范, 抗菌药使用的原则是能用窄谱的就不用广谱的，能用低级的就不用高级的，用一种能解决问题的就不要几种联合用。一般情况下，不要为了预防而使用抗菌药，特别是广谱抗菌药。采取限用策略，如轮作制，即将某些抗菌药停用一段时期后再用，以恢复细菌对药物的敏感性。研究表明，用环丙沙星联合/不联合克林霉素；哌拉西林-他巴唑；碳青酶烯类；马斯平联合/不联合克林霉素；每三个月轮换一次的方案可改善肺部细菌感染总体死亡率，降低抗生素耐药菌所致感染的发生率【16】。

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