大环内酯类抗菌药物耐药严重

上海交通大学医学院瑞金医院 倪语星 韩立中
  
　　红霉素是1952年引入临床的第一个大环内酯类天然品种抗生素，因其对革兰阳性菌抗菌作用强，广泛用于社区获得性呼吸道感染、皮肤软组织感染等治疗，具有良好的疗效，无严重不良反应。但由于其血药浓度低、半衰期短，对胃酸极不稳定，抗菌谱窄且易诱发细菌耐药等缺点，限制了其临床使用。

　　20世纪70年代开始出现大环内酯类新品种，如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素等；20世纪80年代以来，通过结构改造，成功开发了一系列有特色的红霉素衍生物及新型大环内酯类衍生物，如克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素等，临床使用率逐渐增加。

　　交叉耐药使细菌耐药上升快

　　与其他抗生素、抗菌药物相比，大环内酯类抗生素具有以下特点：1.主要对需氧革兰阳性菌与阴性球菌、厌氧球菌、军团菌属、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、鸟胞内分枝杆菌及弓形虫等有抗菌作用。2.细菌对不同品种大环内酯类药物有一定的交叉耐药性。3.在碱性环境中抗菌作用强。4.对胃酸极不稳定，常采用肠溶片或酶化衍生物。5.血药浓度低，但组织分布良好。6.药物不易透过血脑屏障。7.主要经胆汁排泄并进入肝脏循环。8.毒性低，变态性不良反应少。

　　随着大环内酯类抗生素临床应用的增多，细菌对其耐药性也逐渐上升。在红霉素临床应用后的数年即出现了耐红霉素的葡萄球菌，之后出现了链球菌(包括肺炎链球菌)等细菌对大环内酯类抗生素耐药，且耐药性逐年上升。

　　在英国，1988年～1989年分离酿脓链球菌中22.8％对红霉素耐药。

　　在芬兰，1988年前酿脓链球菌对红霉素的耐药率为1%～3%，在20世纪90年代后则上升至29%~54％。

　　在西班牙，酿脓链球菌对红霉素的耐药率由1990年的0.7％上升至1996年的17.6％。

　　1992年及1993年从西欧一些国家和美国14个中心分离的1856株肺炎链球菌对红霉素的耐药分别为8.2％及12.2％，其中青霉素耐药肺炎链球菌对红霉素的耐药率为30.2%。

　　在法国，1975年未发现耐红霉素的肺炎链球菌，到1990年耐药率上升至29％。

　　靶位改变是耐药主要问题

　　细菌对大环内酯耐药包括3种机制：靶体修饰、药物失活、抗生素外流激活。其中主要为靶位改变，即核糖体50S亚单位的改变所致。大环内酯耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体50S亚单位的23•S• rRNA的腺嘌呤甲基化，导致抗生素不能与结合部位紧密结合；同时因大环内酯类抗生素、林可酰胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS耐药。某些细菌产生灭活酶破坏大环内酯类抗生素的结构，也可导致细菌的耐药。近年来，对大环内酯类抗生素耐药机制的进一步研究发现，主动外排系统在细菌对大环内酯类抗生素耐药机制中也起了重要的作用。

　　由于细菌耐药，一般不宜再选用大环内酯类治疗葡萄球菌、链球菌感染，如皮肤感染、咽喉部感染、猩红热、社区获得性肺炎等。但由于流感嗜血杆菌、军团菌、支原体、衣原体等对大环内酯类药物仍然敏感，该类药物在儿童感染、非典型病原菌感染、军团病治疗方面仍具有价值。同时，克拉霉素是治疗幽门螺杆菌感染的主要药物之一。

　　卫生部细菌耐药监测网供稿　　华北制药集团协办   

来源： 健康报 发布日期：2008-06-17