糖尿病的药物治疗

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糖尿病的药物治疗按作用机制和结构主要分为胰岛素、磺酰脲类、双胍类、α-- 葡萄糖苷酶抑制剂(CIGE)、胰岛素释放促进剂、胰岛素增敏剂、醛糖还原酶抑制剂、糖原异生抑制剂等8种。随着对糖尿病基础理论的深入研究,不断有新的药物研究成功、投入生产并应用于临床。

    1胰岛素(INS)

    1.1注射用胰岛素自从1921年胰岛素被发现并应用于临床以来,胰岛素制剂的研究进展很快。开始的制剂常含有一些杂质,现在胰岛素的纯度也越来越高。近年来的一些新型胰岛素如单峰胰岛素、高纯度胰岛素、单组分胰岛素等纯度极高,使血糖控制更为理想,局部和全身不良反应更为减少。国外生产了一种模仿胰岛素的生理释放功能的连续注射装置-胰岛素泵,可使血糖完全象正常人那样波动。目前国内也已开始试生产和应用。

    1.2非注射补充胰岛素[1]目前研制的口服制剂或鼻腔喷雾剂等携带方便,通过经口咽粘膜吸收或经肺吸入,是一个很有前途的治疗途径,血药浓度与给药的剂量呈线性关系,尽管其生物利用度降低,但起效快且不良反应少。

    1.3胰岛素类似物[2.3]胰岛素类似物主要有速效胰岛素类似物1ispro[2]、长效胰岛素类似物NN304和天冬氨酸胰岛素(AspartInsukin,IAsp)[3]。将人胰岛素分子B链28位脯氨酸与B链29位赖氨酸残基互换形成Lispro。该结构不易形成二聚体,在溶液中以单体胰岛素存在,易于通过毛细血管内皮细胞屏障。Lispro既模仿了生理性第一时相胰岛素分泌作用,又可结合胰岛素抗体而改善胰岛素敏感性。由于长效胰岛素类似物与白蛋白结合,防止了抗体的形成,不会被免疫系统当作异物,作用平稳。IAsp是一种新型短效人胰岛素类似物,适宜于餐后高血糖的治疗。

    1.4胰岛素样生长因子 k(IGF 1)IGF 1与INS具有相似的结构,对INS治疗无效的、严重INS抵抗者可应用IGF k作为降糖药物。目前主要用于治疗极度胰岛素低下或作为糖尿病治疗的辅助药物。

    2磺酰脲类(SU)

    对于多数Ⅱ型糖尿病患者,SU及双胍类降糖药(BG),是首选的降糖药物。SU降糖药可刺激胰脏β细胞分泌胰岛素,现已发展到第三代。第一代有甲苯磺丁脲(tokbutamide)、氯磺丙脲(chkorpropamide)两种。第二代SU降糖药常用的有:格列本脲(gkibenckamide,gkyburide,优降糖)、格列吡嗪(gkipizide,美吡哒)、格列齐持(gkickazide,达美康)、格列波脲(gkibornuride,克糖利)。第二代较第一代作用强、不良反应小且症状轻微,其降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。第三代SU克服了前两代的缺点,其作用强,起效快,作用维持时间较第二代药物短(8～10h),导致低血糖的可能性减小。第三代以格列美脲(gkimepiride)和格列喹酮(gkiq uidone,糖肾平)为代表。格列美脲效应可覆盖24h,是真正可以每天只服一次的SU药物。

    3双胍类(BG)

    常用的双胍类降糖药有苯乙双胍(phenformin,降糖灵)、二甲双胍(metformin,田福明)。二甲双胍[4]是目前治疗Ⅱ型糖尿病的首选药物,特别对超重而伴有高胰岛素血症的患者疗效更好。二甲双胍的作用是拮抗高血糖症,能降低血糖,即使服用较大剂量,亦不会引起血糖过低,这是不同于SU的一大优点。二甲双胍其降血糖作用主要是抑制肝糖原异生,增强糖酵解,增加周围组织对葡萄糖的利用,改善肌体的胰岛素敏感性。

    4α 葡萄糖苷酶抑制剂(CIGE)

    目前医学界已将α 葡萄糖苷酶抑制剂列为第3类口服降糖药。此类药物对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病均适用。主要包括阿卡波糖(acarbose,拜糖平)、伏格利波糖(vokibose,倍欣)和米格列醇(migkitok)。阿卡波糖[5]是α 葡萄糖苷酶的有效抑制剂,其在小肠上部细胞刷状缘处竞争性与α 糖苷酶结合,能降低糖尿病人的餐后血糖和糖化血红蛋白(Hb),减轻血糖波动。因不出现餐后高胰岛素血症,故应用拜糖平不易出现低血糖反应。主要不良反应有腹胀,偶有腹泻,但随时间延长,上述症状可减轻。伏格利波糖[6]是与α 葡萄糖苷酶互相竞争而抑制其作用的药物。其特点是对小肠上皮细胞绒毛膜刷状缘上的双糖水解酶的抑制作用特别强,而对α 淀粉酶几乎无抑制作用。这一点有别于另一种α 葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖。米格列醇,其作用机制是对胰淀粉酶和α 葡萄糖酶具有高亲和力,干扰食物中的二糖和复合糖类的水解,延迟葡萄糖和其他单糖的吸收。

    5胰岛素释放促进剂[7]研究发现一些非磺酰脲类药物也有类似于磺酰脲类的作用机制促进胰岛素的分泌。瑞格列奈(repagkinide,诺和龙)[8]系苯甲酸衍生物。是美国FDA于1998年首次批准的第一个进餐时服用的葡萄糖调节药,与磺酰脲类不同的是它结合于胰岛β细胞膜上的不同位点而阻滞K+ ATP通道最终促进胰岛素分泌。瑞格列奈结构中含有一个手性碳原子,其S(+)构型比R(-)构型的活性大100倍。其在体内起效快,维持时间短,发生低血糖的风险极小。那格列奈(nategkinide)[9]是氨基酸苯丙氨酸类衍生物,通过与磺酰脲作用类似的机制促进胰岛素分泌。尽管这两个药都是作用于胰腺的β细胞,阻断钾通道,从而促进胰岛素的分泌,但二者的作用特性不一样。与瑞格列奈相比,那格列奈作用于β细胞更快,作用时间更短,且对环境葡萄糖浓度更敏感。更能在生理上控制餐时血糖,降低胰岛素水平和减少低血糖的发生率。高血糖素类肽 1(gkucagon kikepeptides-1,GLP 1)[10],又称促胰岛素激素(insukinotropin),是前胰高血糖素原的片段,为一个30氨基酸组成的多肽,通过与一种位于β细胞表面的特异性受体结合,刺激胰岛素分泌,同时竞争胰高血糖素受体,降低胰高血糖素浓度。但GLP 1在体内可被二肽酶IV(DPP IV)迅速降解。故凡能抑制DPP IV活性的物质都能促进胰岛素释放而发挥调节血糖的作用。GLP 1在Ⅱ型糖尿病治疗中无低血糖危险。目前,此类药物必须由非胃肠道途径给药。其不良反应是延长了进食后的胃排空时间。

    5胰岛素增敏剂(IS)

    Ⅱ型糖尿病的主要病因是胰岛素抵抗(insukinresistance,INR),机体对胰岛素的正常反应性降低,造成β细胞代偿性分泌增加。因此,一些以降低血糖,且不刺激胰岛素分泌而是通过增强靶组织对胰岛素敏感性的药相继研制成功。例如过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)的激动剂例如噻唑烷二酮(thiazo kidinediones,TZD)衍生物[11],能改善INR,纠正糖及脂质代谢异常,其中包括环格列酮(cigktazone),曲格列酮(trogkitazone),罗格列酮(rosigkitazone),吡格列酮(piogkitazone)等。由于许多TZD类药常具有一些肝毒性不良反应,为此葛兰素史克公司研制出具有高效选择性的非TZD型新药fargkita zar[12]。研究发现fargkitazar比罗格列酮和吡格列酮更有优势地与人PPARγ/RXRu异二聚体复合物相结合,被认为有可能成为一种很有前途的治疗DM的新型降糖药。

    6醛糖还原酶抑制剂(ARIS)

    糖尿病患者体内的葡萄糖由于长期无法正常转变为糖原储存,而使醛糖还原途径异常活跃。在身体各部分出现了具有活性的醛糖还原酶,从而使葡萄糖转变为山梨醇。这些山梨醇的积累,会引发白内障等一系列症状。因此,一类新型的对醛糖还原酶具有非竞争性抑制作用的治疗糖尿病并发症的药物从80年代起相继研制成功。主要有阿司他丁(akrestain)、依帕司他(epakrestat)[13]、波拉司他(ponakrestat)、托瑞司他(tokrestat)等,适用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍,振动感量异常,心搏异常。

    7糖原异生抑制剂及其他

    糖原异生作用增强是胰岛素不足,胰高血糖素过多,底物供给充足,肝脏酶活性改变及长链脂肪酸氧化(LCFAO)增强等多种因素综合所致,而LCFAO是糖原异生过多的主要原因。不少药理学及动物实验显示,通过可逆性抑制长链脂酰CoA肉毒碱转酰基酶I及长链酰基肉毒碱转移酶,降低LCFAO,减少乙酰CoA,酮体及还原型辅酶I的生成,可抑制糖原异生和增强G氧化,具有明显的降血糖作用。目前已有emeriamine,emoxir等已进入2期临床,此类药物较适用于合并有高脂血症的糖尿病人。随着对糖尿病认识的加深,已打破了传统的Ⅰ型、Ⅱ型治疗上的界限。

    随着新药的开发及老药新药理作用的发现,一些免疫治疗药物如烟酰胺(NAA)、环孢素A(CSA)、赛美松、硫唑嘌呤等可以有效地防止或推迟IDDM的发生。一些非降糖药物例如蝮蛇抗栓酶,维生素C、D、E,黄连素,山莨菪碱,阿司匹林等也已被广泛用于预防及治疗糖尿病。微量元素铬、锌、钒等在胰岛素的合成、分泌、储存、活性以及能量底物代谢等方面起着重要的作用。而且随着生物技术和人类基因重组技术的应用,新的作用机制药物不断进入临床,预计不久在糖尿病防治药的开发上会有新的突破。

[ 本帖最后由 普爱医院 于 2007-6-30 11:38 编辑 ]

谢谢了，

发展快－－胰岛素类药物。涨见识，谢谢奉献，分享快乐。

学习  谢谢

拜读后深感佩服。