药代学相关参数和药效学参数的临床意义和应用

药代学相关参数和药效学参数的临床意义和应用

上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科(200001)

张马忠  周仁龙  王珊娟  杭燕南

    人类在解决了静脉内给药方法的基本问题后，输注技术的发展方向主要是如何提高液体输入量的准确性，先是注射器和简易的重力驱动输注方法应用于临床，随后出现了机械性输注泵和电子输注泵，近十年来开始使用高度精确、方便且微电脑控制的输注泵。最近，人们将输注泵、计算机和现代临床药理学结合起来，根据药代学模型参数控制药物输注。近几年，人们更是试图将输注技术进一步扩展到药效学，按照药代-药效(PK-PD)模型，根据药物实时效应改变药物输注速度，利用药物效应和药代-药效模型间的反馈，麻醉医生可以维持药物效应，达到理想麻醉状态。以上技术的发展和临床应用多需要理解药代学相关参数和药效学参数的意义。


    一、药代学模型及其参数

    虽然药代学模型不是本文的中心论点，然而它是药代学的基础，有必要简述之。大部分静脉麻醉药为多房室模型，包括假定的中央室(药物直接输入并从中消除)以及一个或多个外周室(药物分布在其中)。在线性药代学模型中，药物从一个房室转运到另一个房室的速率与药物在第一个房室内的药量成正比，所谓线性是指这种比例因子是一个恒定的常数(即系统不会饱和)。对于三室模型，药物从房室1(中央室)向房室2的转运速率等于速率常数K12与房室1中的药量的乘积，而药物从房室2向房室1的转运速率则是另外一个不同的速率常数K21与房室2中的药物量的乘积，药物从房室1向房室2转运的净速率为这两项乘积的差，其它房室间的转运速率依此类推。
有必要强调的是：房室仅是一种数学模型，是数学上假想的空间概念，并非特指任何解剖学位置。虽然血药浓度常用于代表中央室的浓度，但实际上中央室容积并不等于血浆容积。例如按照Marsh等丙泊酚模型(V1=228ml/kg)，60kg的患者要达到2mg/ml血浆浓度，需要注入的丙泊酚量是27.36mg，而非根据循环血容量计算的8~12mg。


    二、效应室及其消除速率常数

    效应室由Hull和Sheinner等提出，用来解释药物峰效应滞后于血浆峰浓度的临床现象，主要是因为药物的作用部位不是血浆(中央室)，经典药代学模型中也没有一个房室的药物浓度与其效应平行(图1)。效应室是经典模型中除中央室和外周室之外的一个假想房室，容积为VE，效应室绝对浓度实际上是药物作用受体周围环境的浓度，在人体或动物均无法测定，即使提取了动物组织样本并测定其浓度，这种浓度也不一定就是受体处该药的浓度，因而以目前的技术测量效应室浓度是不可能的，也是没有意义的。一般意义上的效应室浓度均意指“表观”浓度。效应室“表观”浓度定义为产生同样药物效应时的血浆稳态浓度，可通过已知的Ke0进行计算。血浆浓度和效应室浓度之间有不平衡现象，这种不平衡与药物在血浆和效应室之间转运速率及给药速度有关，单次注射时，效应室滞后现象明显，而持续输注时血浆浓度和效应室浓度几乎同时达到峰值。

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图1 药代学模型中各房室药量与药物效应的关系

    效应室及其速率常数有以下特点：
      1．效应室也是一种假想的空间概念，很显然，麻醉药效应室可能位于脑的某个区域，但并不全然如此。例如静脉麻醉药的扩血管效应，效应室可能是外周血管上的相关受体(至少部分是)。此外，即便药物在某种组织达峰时间与其效应一致，该组织也不一定就是效应室，例如心得安唾液中药物浓度变化与其效应一致，但我们不能说心得安的效应室是唾液。
      2．效应室很小，药物进入或从效应室消除的量不影响体内药物的代谢。既然是一种理论上的空间，必然也有一个理论上的容积。药理学家们设定的效应室容积是中央室容积的1/10,000。以芬太尼为例，其中央室容积为12.7L，效应室容积为1.27ml。而临床芬太尼单次注射时，效应室峰浓度为血浆浓度的13.7%。因而如果注射0.1mg芬太尼，则效应室浓度达到峰值时，效应室中的芬太尼量仅为1.37ng，约占注射量的1.37/10万，如此微小的量当然可以忽略不计，所以效应室不影响药物在体内的代谢。
      3．药物从中央室进入效应室属一级动力学过程，K1e是药物由中央室向效应室转运的速率常数，Ke0(或称ke1)是药物从效应室消除的速率常数。根据药代学基本概念，药物房室间药物转运的速率常数的比=房室间容积比，前已述效应室容积为中央室容积的1/10,000，则k1e=1/10,000ke0。我们以逼近法计算效应室药物浓度为例，说明ke0的重要性。药物注射后，根据药代学模型我们可以计算任意时刻中央室的药量a1(t)，则效应室中的药物量为：

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    ae(t-1)为前一个时间间隔效应室中的药量，公式中效应室药量仅与ke0相关。而用解析解的数学方法求效应位浓度时，由于k1e由于很小常被省略或约去。这就是为何常常强调ke0的作用，而很少提及k1e的原因。此公式也是靶控输注系统中计算效应室浓度的方法。
      4．不同的药代学参数有不同的ke0。Ke0在提出之初便与效应密不可分，脱离临床效应讨论ke0是一种错误的观点，“没有效应便没有效应室，也就没有ke0”。对于药物的某种药代学模型参数，如果使用的ke0与之结合能够正确预测效应的发生，则该ke0即是正确的。
    效应室消除速率常数的临床应用：
      1．用于预测药物峰作用时间
临床研究或麻醉中，常需观察药物的临床作用。例如芬太尼抑制气管插管时的应急反应，按照Shafer和Scott报告的药代学模型和ke0，则单次注射后3.2~3.7min插管，方能正确观察和反映芬太尼的效应，大于或小于该时间，药物效应位浓度未达峰值，可能会得出错误的结论。表1是常用麻醉药物单次或靶控血浆浓度输注的情况下正确评定药物作用的峰效应的时间。

表5-3
常用静脉麻醉药血浆浓度和效应室浓度的关系

药物	Ke0 (min-1)	单次注射		靶控血浆浓度		参数来源
		血浆/峰效应时血浆浓度	达峰时间(min)	平衡时间(min)*
				95%	99%
丙泊酚	0.291	38.9%	3.7	10	14.5	Marsh
	0.291	50.0%	4.8	10	14.5	Shafer
	0.291	42.3%	4.5	10	14.5	Tackley
	0.250	30.3%	3.5	11.7	16.8	Coetzee
咪达唑仑	0.124	64.9%	15.8	23.5	34	Greenblatt
	0.124	24.6%	7	23.5	34	Avram
硫喷妥钠	0.460	33.5%	2.2	6.3	9.2	Stanksi & Maitre
	0.460	59.6%	4	6.3	9.2	Ghonheim
氯胺酮	--	--	--	--	--	Domino
依托米脂	0.480	30.5%	1.8	6.2	8.8	Arden
芬太尼	0.147	13.7%	3.2	19.8	28.7	Shafer
	0.149	16.7%	3.7	19.5	28.3	Scott
舒芬太尼	0.227	25.2%	3.7	12.8	18.7	Bovill
	0.227	28.9%	3.7	12.8	18.7	Hudson
	0.227	40.4%	4.8	12.8	18.7	Gepts
阿芬太尼	0.770	66.0%	2.7	3.8	5.5	Maitre
	0.770	24.8%	1.3	3.8	5.5	Scott
瑞芬太尼	0.530	32.5%	1.8	5.5	8.0	Glass
	0.516	29.7%	1.5	5.7	8.2	Minto

        *效应室浓度达血浆浓度的95%和99%时间

      2．用于靶控效应室浓度输注系统
选择血浆为靶控目标，血药浓度较为稳定、计算简便易行，但药物并非作用于血浆而产生效应，因而靶控血浆浓度时药物效应常有滞后现象。随之人们设计了以效应室为目标的靶控输注数学模型，与靶控血浆浓度相同，该法也是首先给予负荷量使效应室在较短的时间内达到目标值。ke0最大的临床实用之处在于可整合到药代学模型中用于靶控输注，靶控血浆浓度时实际上假定血浆和效应位浓度的平衡是瞬时的(ke0=¥)，这显然不合适。由于峰效应出现靶控输注开始后5个半衰期(=5´ln2/0.693)，ke0在靶控血浆浓度期间有助于确定评估药物最大效应的时间(表1)。用于靶控效应位输注时，理论上，即使ke0估计的准确性很差，其提供的临床治疗效应(预测效应和临床观察效应的吻合程度)也要好于¥。
Ke0用于靶控效应室浓度时，具有以下特点：
    ⑴获得设定的效应位浓度所需要的起始输注速度随ke0降低而增加，因此，TCI系统使用的ke0值越接近药代学参数匹配的ke0，预测效应和临床观察效应吻合越好，同时有助于减少TCI系统的超射。
    ⑵Ke0的作用仅仅在于使药物效应室迅速达到希望的“表观浓度”，同时尽可能快的达到希望产生的临床效应。前已述药物进出效应室不影响该药在体内的分布和消除。临床按照某药给定的药代学参数靶控输注时，决定药物用量的是该药的药代学参数，即中央室容积(Vc)、K10、K12、K21，三室模型药物还包括K13、K31，药物总用量大小与ke0的大小无关。Ke0的变化仅仅是在总用量不变的前提下，改变药物输注的负荷剂量和输注速度。即当药物在各个房室中达到平衡状态时，只要靶控浓度相同，药物的总用量是相等的。图2以Szenohradszkay等报告的罗库溴铵药代学参数靶控效应位浓度1.99µg/ml 60min，ke0的不同仅改变了负荷剂量和输注速度，总用量近乎相同，其间的微小差异是因为各房室浓度尚未平衡的结果。

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图2 ke0变化对靶控效应位浓度时药物用量的影响

    ⑶同样的药代学参数、不同的效应可能有不同的ke0值。现今临床大部分静脉麻醉药的效应均是以双频指数(BIS)作为效应并进而推测ke0的大小，肌肉松弛药则是以TOF或第一个颤蓄作为效应推测ke0。以丙泊酚为例，在老年病人BIS的ke0值明显有别于平均动脉压作为效应时的ke0值。


    三、浓度-效应关系

    临床常根据药代学参数预测药物效应-时间关系，但药物效应的持续时间与药代学和药效学参数两者均有关，麻醉药的浓度-效应关系可用“S”型最大效应曲线(Hill方程)表示，即药物在效应室浓度与药物效应的“X-Y”散点图，数学表达如下：

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    E代表预测效应，E0是基础值(无药物作用)，Emax是药物最大效应，Ce是药物效应室浓度，上式的变体可用于预测药物的浓度达到某值时，发生某种效应的概率：

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    各参数的意义：
      1．EC50
是产生50%最大效应时的稳态血浆浓度(=效应室浓度)，EC50作为药物作用强度可用于比较同类药物的等效剂量。
      2．Gamma(γ)
   是曲线斜率，新近的研究更强调浓度-时间关系的斜率(γ)在预测药物效应持续时间中的重要性。γ较大时浓度-效应曲线陡直，浓度较小度变化能引起效应的较大变化。浓度-效应曲线陡直的药物，效应与浓度的关系本质上是二相的，即药物效应的“度”可有可无，这是因为药物浓度远低于EC50时，产生效应的概率最小，而远大于EC50时，接近最大药物效应的概率很高。γ较小时曲线平坦，较小的浓度变化不会引起药物效应的较大改变，当浓度-效应曲线斜率较小时，效应与浓度关系具有很好的线性。图3示降低EC50或增加γ后，浓度-效应关系曲线的变化。浓度-效应关系公式与实验观察一致性较好，也与药物作用的受体概念一致，药物主要通过与细胞内受体结合并激活一系列化学反应，当大量受体被激活时可达到药物作用的最大效应，但生物系统的反应并非无穷无尽，继续增加浓度时曲线上最终出现的只能是一个平台相。

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图3 浓度-效应关系曲线与Gamma和EC50的关系

    上述参数的临床应用：
      1．指导临床用药
      EC50和γ是临床用药的基础，便于确定多种临床情况下最合适的药物浓度，γ较小时，浓度-效应曲线陡直，药物“治疗窗”狭窄，充分了解这点可以预防不良反应的发生。最新的应用是用于靶控输注的反馈系统，反馈信号通常来源于双频指数(BIS)或其它脑电图衍生的参数，这里需要注意两个方面的问题：①脑电信号是否具备误差识别系统、与其它监测设备是否相互干扰，否则将影响TCI系统的正常运行和临床应用的可靠性。②靶浓度的变化是否根据浓度-效应关系进行。③药代学参数是否匹配。依照目前的条件，如果不能满足上述的条件，临床研究结果值得商榷。
      2．用于选择药物的药代学参数。一种药物可能有多种文献报道的药代学参数，但是我们想知道的是究竟哪一种参数适合应用于我们的研究人群？如何从文献中选择合适的药代学参数是一个重要的问题。当然，最直接的方法是确定我们的研究人群的药代学，显然耗时、费力、代价昂贵。利用上述参数预测药物效应，然后与临床实际观察的药物效应比较，显然是个不错的选择，其基本原理是：合适的药代学参数的预测效应与观察效应的差异最小。这已被Vermeyen等和我们的研究所证实。


    四、Context time-sensitivity half-time(CSHT)

    中文译名较多，包括静脉持续输注即时半衰期、时-量相关半衰期、输注时间敏感性半衰期、持续输注后半衰期等，均很难表达出该概念首创者Hughes本来的意义，本文简称为CSHT。Hughes等通过计算机模拟阐明了药代学参数终末消除半衰期(t1/2β)临床应用的不足之处，提出了CSHT概念，将药代学参数与临床有机结合，预测稳态(保持血浆浓度恒定)输注某一药物不同时间后血浆浓度下降一半所需要的时间。Hughes等原意是某种药物维持恒定的血浆浓度输注不同时间后中央室浓度(血浆浓度)降低50%所需要的时间，实际上这仅在靶控输注的情况下才有理论上的可能。后来部分作者(包括部分国外文献)等均意指静脉输注某种药物不同时间后药物血浆浓度下降50%所需要的时间，虽然长期输注的情况下(达到稳态)两者可能相同，但实际上两者有较大的差别，图4以芬太尼为例指出了两种概念的差异。

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图4  稳态输注和持续输注后血浆浓度降低50%时间的差异

    CSHT在临床麻醉用药选择中具有重要的意义。图5是常用静脉麻醉药的CSHT，可见丙泊酚适用于在静脉麻醉中长时间稳态输注，而硫喷妥钠则随着稳态输注时间延长CSHT逐渐增加，显然长期稳态输注后不利于患者早期清醒，而咪达唑仑稳态输注时间大于2h时，CSHT为1h左右，这也是临床较少用于手术中输注维持麻醉的原因之一。

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图5  常用静脉麻醉药的CSHT

这东西不错，可以利用这些理论来指导用药，临床医生也比较信服